基于中医“寒热理论”的免疫治疗时代恶性肿瘤中西医结合治疗范式构建

陈 刚,王定坤,吴嫣然,李 婧,苏 浩

(华中科技大学同济医学院附属同济医院,湖北 武汉 430022)

中医理论认为恶性肿瘤是脏腑功能失调导致痰、瘀、毒互结的病理产物,具有根盘散漫、游走再生、耗人正气的特性,呈现出“本虚标实”“寒热错杂”的临床特点[1]。“阳化气,阴成形”的“阴阳理论”是中医认识恶性肿瘤病机的理论基础,“热者寒之,寒者热之”的“寒热理论”是指导恶性肿瘤治疗的基本原则。就肿瘤细胞本身而言,增殖、代谢活跃以及转移复发具备“阳化气”“火热之象”的中医概念属性,临床实践中直接针对肿瘤细胞的包括化疗、靶向药物在内的细胞毒性药物,其毒副反应呈现出饥不欲食、腹泻便溏、肢冷麻木等一派虚寒之象,提示化疗、靶向药物总体上具备寒凉的中医药物属性。就肿瘤生长的微环境而言,肿瘤新生血管杂乱无章、免疫状态处于抑制状态具备“阴成形”“寒凉之象”的中医概念属性,临床实践中主要作用于肿瘤微环境的包括抗肿瘤血管新生药物、免疫检查点抑制剂在内的药物,其毒副反应则呈现出口舌生疮、头晕目眩、血压升高、全身皮疹瘙痒一派虚热之象,提示抗肿瘤血管新生、免疫检查点抑制剂药物总体具备温热的中医药物属性[2]。更为重要的是临床上化疗、靶向药物与抗肿瘤血管新生药物、免疫检查点抑制剂多联合使用,正好契合恶性肿瘤“寒热错杂”的病机特征,体现着中医寒热并用的治疗理念,取得了更为显著的临床效果。本文将有别于既往体质辨证和肿瘤癌毒理论的角度,结合现代医学治疗恶性肿瘤药物的作用机制和毒副副反应特点,以肿瘤细胞及肿瘤免疫微环境为切入点,从“寒热理论”出发,在中医理论框架下重新定位化疗药物、靶向药物、抗肿瘤血管新生药物、免疫治疗药物的寒热属性,可以大道至简、以简驭繁地指导免疫治疗时代恶性肿瘤的中西医结合临床实践。

1 中医“寒热理论”对恶性肿瘤病机的认识

《黄帝内经》有云“阴成形,阳化气”“积之始生,得寒乃生”,明代医家张景岳亦指出“阳动而散,故化气,阴静而凝,故成形”。恶性肿瘤作为有形之物,中医理论认为具备“阴”的属性,在阳虚阴寒环境下形成积聚之证,从中医病机而言,多因年事已高、慢病迁延所致脏腑功能及气血阴阳失衡,导致“痰饮”“瘀血”“癌毒”相互胶结,日久成积。正如《难经·五十五难》所云:“积者,阴气也,其始发有常处,其痛不离其部,上下有所始终,左右有所穷处。”巢元方的《诸病源候论》则记载:“虚劳之人,阴阳伤损,血气凝涩,不能宣通经络,故积聚于内也。瘕病者,皆由久寒积冷,饮食不消所致也。”老年人高发,发生隐匿,局部无明显红肿热痛征象,均提示的恶性肿瘤发生发展中呈现出中医“阴寒”病机的本质属性。

“孤阴不长,独阳不生”“万物负阴而抱阳”乃世间万物生长衍化的基本规律,单纯的“阴寒”属性并不能概括恶性肿瘤特性的全部。浸润生长、扩散转移是恶性肿瘤的另一本质特征,呈现出中医“阳热”病机的本质属性。古代医家从“阳热”病机论治恶性肿瘤论述相对较少。《素问·阴阳别论》曰“三阳结,谓之膈”,认识到三阳邪热汇聚凝练而成噎嗝;《卫济宝书》指出“癌疾初发,却无头绪,只是肉热痛”;《医宗金鉴·外科心法要诀》则认为舌疳(舌癌)“皆由心脾火毒所致”。近年来,随着现代医学对恶性肿瘤细胞生长、分化的深刻认识以及清热解毒类药物在恶性肿瘤临床应用中取得的研究成果,提出“癌毒”理论来进一步阐明其“阳热”属性的病机本质,从而使肿瘤为热毒之邪这一观点被广泛接受和认同[3]。

各代医家对其根本的寒热属性一致存在争议,而恶性肿瘤具备阴寒之性,亦具有阳热之象,单纯从“寒”或“热”显然无法全面阐述其特性。中医理论认为恶性肿瘤是脏腑功能失调导致痰、瘀、毒互结的病理产物,具有根盘散漫、游走再生、耗人正气的特性,呈现出“本虚标实”“寒热错杂”的临床特点。结合现代医学肿瘤细胞无限增殖生长、迁徙转移的“阳化气”的自身特性,以及肿瘤新生血管杂乱无章,免疫状态处于抑制状态的“阴成形”生长环境,笔者认为恶性肿瘤具有“体阴而用阳”以及“寒热夹杂”的中医病机特点。

2 中医“寒热理论”对恶性肿瘤治疗的指导

基于中医“寒热理论”对疾病的病机认识以及对中药“四气五味”的药性分类,从而形成了中医独特的“寒者热之,热者寒之”治疗思想和临床应用的学术体系。《素问·五常政大论》曰“治热以寒,温而行之;治寒以热,凉而行之”以及《神农本草经》所云“疗寒以热药,疗热以寒药”,奠定了恶性肿瘤温法及清法两大治疗策略和方向[4]。

基于肿瘤阳虚、寒积治病的病因病机,温法一直是恶性肿瘤治疗的基本大法之一。《素问·阴阳应象大论篇》有曰“形不足者,温之以气”;《素问·至真要大论》亦云“寒者热之”“虚则补之”“劳者温之”“结者散之”。历代医家以此立法,采用益气健脾、补肾温阳、化痰散结、活血化瘀等治法治疗癥瘕积聚之证[5]。《济生方》中断红丸治“脏腑虚寒,下血不止,面色萎黄,日久羸瘦”之胃肠恶性肿瘤;《外科正治全生集》中阳和汤治疗“夫色之不明而散漫,毒痰凝结”的乳腺恶性肿瘤;《临证指南医案》在治疗积聚时强调“大旨以辛温入血络治之”;《医宗必读》则创“阴阳攻积丸”治疗癥瘕积聚。现代药理研究表明,多种常见的温阳散寒药物如附子、干姜、肉桂、桂枝、补骨脂、鹿茸、淫羊藿、吴茱萸等都有一定的抑瘤作用[6]。临床上备受推崇的扶正药物所发挥出的肿瘤免疫微环境调节作用远大于对肿瘤细胞的杀伤作用,这与现代医学中抗肿瘤免疫治疗的作用机制有着异曲同工之妙[7]。破血消癥的中药如三棱、莪术、斑蝥、虻虫、蜈蚣、土鳖虫、壁虎等则通过抗肿瘤血管生成作用调节肿瘤微环境,与抗肿瘤血管新生药物如贝伐珠单抗、内皮抑素等有相类似的作用[8-9]。

同时热毒是肿瘤的重要病理因素之一,清热解毒法是亦中医治疗肿瘤的基本法则之一。半个世纪以来,我国已对3千余种中药和近300个复方进行了抑瘤筛选及药理研究,对癌细胞有直接抑杀并经临床验证有效的中药大部分为清热解毒药,如黄连、黄芩、冬凌草、白花蛇舌草、半枝莲、半边莲、苦参、龙葵、石见穿、石上柏等[10]。2010版《中华人民共和国药典》收载具有清热解毒功能与主治的中药材共有72种,其中文献报道具有抗肿瘤活性的就多达45种[11]。现代药理学研究表明,清热解毒药可通过抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡、分化,调控细胞信号通路及传导,抗基因突变,调节机体免疫水平,抑制肿瘤血管生成和抗多药耐药等多种途径发挥抗肿瘤作用[12]。

近年来癌毒理论的提出,更加强调毒聚的概念,确切地反映了恶性肿瘤生长迅速、根盘散漫、游走再生等临床特征,除了“热毒”使用清热解毒之外,还提出了寒毒、痰毒、瘀毒等概念,把部分温阳散寒、化痰软坚、破血消癥中药用于治疗痰毒及瘀毒,对临床实践具有一定的指导意义[13-14]。而就寒热属性而言,温阳散寒、化痰软坚、破血消癥等药物大都具有温热的中医属性,因此笔者认为以中医寒热理论为指导,能更加大道至简、以简驭繁地指导临床实践。

3 中医“寒热理论”下恶性肿瘤现代医学药物属性的再认识

免疫治疗时代之前,现代医学治疗恶性肿瘤药物主要是直接杀伤肿瘤细胞,包括化疗药物及针对驱动基因的靶向药物在内的细胞毒性药物,代表性药物如针对EGFR通路的小分子TKI吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、阿美替尼、伏美替尼、奥希替尼以及单克隆抗体爱必妥等,针对ALK融合基因的克唑替尼、色瑞替尼、劳拉替尼等。国内学者根据药物疗效及毒副反应特点,结合中医的“寒热理论”将部分化疗药及靶向药物进行药性的寒热分类指导临床。有学者利用中医寒热理论对非小细胞肺癌的常用化疗药物紫杉醇、培美曲塞及吉西他滨以及靶向药物吉非替尼、厄洛替尼等进行寒热分类,认为紫杉醇药性属寒,更适用于肺鳞癌患者,培美曲塞、吉西他滨药性属热,更适用于肺腺癌患者;吉非替尼、厄洛替尼药性属热,中医辨证属寒的晚期肺腺癌患者疗效比较好,提示以寒热分类指导临床可以在一定程度上为化疗药物及靶向药物筛选优势人群,进一步提高临床疗效[15]。

但是单纯以机体对药物的临床症状表现作为寒热药性的依据,难以揭示化疗药及靶向药直接杀伤肿瘤细胞的本质,同时相同的化疗药物以及靶向治疗药物在不同的癌种临床疗效及毒副反应并不一致,对临床上恶性肿瘤中西医结合临床实践中的指导意义有限。同时化疗药物及靶向药物使用过程中骨髓抑制是共同临床表现,而发热、口舌生疮则多是粒细胞减少或者缺乏的继发表现。因此化疗和靶向药物直接作用于增殖、代谢活跃以及转移复发具备中医“阳热”属性的肿瘤细胞本身,同时毒副反应呈现出骨髓抑制、饥不欲食、腹泻便溏、肢冷麻木等一派虚寒之象,提示化疗药物和靶向药物总体具备“寒凉”的中医药物属性。

伴随以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为免疫治疗以雷霆之势改变几乎所有癌种的治疗版图,提示肿瘤免疫微环境是肿瘤发生发展的关键环节之一,并使中医扶正祛邪治疗恶性肿瘤的治疗原则从肿瘤免疫微环境的角度得到了完美的诠释。作用于肿瘤免疫微环境间接杀伤肿瘤细胞的药物,如抗肿瘤血管新生药物(安维汀、恩度、多靶点酪氨酸激酶抑制制如仑伐替尼、安罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼等)以及免疫检查点抑制剂(针对PD-1/PD-L1、CTLA-4的免疫检查点抑制剂),主要作用于新生血管杂乱无章、免疫抑制状态具备中医“阴寒”属性的免疫微环境,毒副反应则呈现出口舌生疮、头晕目眩、全身皮疹瘙痒、血压升高等一派虚热之象,相较于化疗药及靶向药物,少有骨髓抑制的发生,提示抗肿瘤血管新生、免疫检查点抑制剂药物总体具备“温热”的中医药物属性。

更为重要的是,现代医学治疗恶性肿瘤的基本模式为化疗联合抗肿瘤血管新生药物、化疗联合免疫检查点抑制剂、靶向药物联合抗肿瘤血管新生药物、靶向药物联合免疫检查点抑制剂[16],就是一定程度上遵循着中医“寒热理论”,契合恶性肿瘤“寒热错杂”的病机特征,治疗上寒热并用,从而取得更为显著的临床效果。因此从中医“寒热理论”出发,结合临床实践中的治疗效果和毒副反应,从中医理论框架下重新定位化疗药物、靶向药物、抗肿瘤血管新生药物、免疫治疗的寒热属性,为从形而上的高度构建恶性肿瘤中西医结合的治疗范式提供了可能。

4 中医“寒热理论”指导下构建中西医结合的治疗范式

增效减毒是中西医结合治疗中追寻的最大目标。免疫治疗未成主流治疗手段之前,直接杀伤肿瘤细胞被认为是抗肿瘤药物的唯一途径,虽然中医药联合手术、放疗、化疗、靶向治疗的中西医结合治疗模式通过减毒增效在延长生存期和提高生活质量方面取得了良好的治疗效果,但多途径、多靶点以与化疗药物及靶向药物相同的机制直接杀伤肿瘤细胞起到减毒增效作用似乎又是悖论,难以让人信服。免疫治疗时代的到来,以肿瘤免疫微环境作为抗肿瘤药物发挥作用的中心环节,免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗联合手术、放疗、化疗、靶向治疗在泛癌种中取得的历史性的突破,完美地诠释中医扶正祛邪的治疗理念,为中医药从增强特异性免疫治疗恶性肿瘤提供了全新的基础和临床研究方向,同时为恶性肿瘤增效减毒的中西医结合治疗范式提供了新的思路,但也面临新的更多的挑战[17]。基于中医的“寒热理论”对化疗药物、靶向药物、抗肿瘤血管新生药物以及免疫治疗药物的寒热属性的重新定位,笔者提出如下恶性肿瘤的中西医结合治疗范式,以求大道至简、以简驭繁指导临床实践。

4.1以寒热“同气相求”协同增效 临床实践中如何进一步提高治疗现有治疗手段的疗效仍是目前的主要临床难点。化疗药物和靶向药物在抗肿瘤血管新生药物和免疫治疗药物面世前,一直是恶性肿瘤药物治疗的主要方法,两者联合应用在乳腺癌、结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌中均表现出良好的治疗效果;同时已有大量研究表明,以清热解毒为主的中药联合化疗药以及靶向药物具有增效以及逆转药物耐药的作用[18-19]。从中医寒热理论来看,化疗药物、靶向药物以及清热解毒中药均属于寒凉的中医属性药物,临床应用过程中可以联合使用,以期达到“同气相求”协同增效的作用效果。

免疫治疗单药有效率只有20%左右,联合治疗是目前的主流增效模式。免疫药物与抗肿瘤血管新生药物的联合在肺癌[20]、肝癌[21]等诸多癌种中获得了明显疗效,二者从中医寒热属性来看,均属于温热类药物,两者“同气相求”协同增效,进一步提高了临床疗效。以此为鉴,中医温法包括益气扶正、化痰软坚、活血化瘀中具有温热性质的药物可以与抗肿瘤血管新生药物以及免疫治疗药物联合使用,同气相求,从而起到增效作用[22-23]。

4.2以寒热“异气相杀”制化减毒 如何减轻现代医学现有药物治疗的毒副作用亦是恶性肿瘤中西医结合临床实践中的又一难点。化疗药物和靶向药物在使用过程中大都出现饥不欲食、腹泻便溏、肢冷麻木等一派虚寒之象,治疗上健脾化湿、益气温阳等中医治法屡能获益[24-25]。即便部分患者使用化疗药物或靶向药后出现大便干结、口舌生疮、皮疹瘙痒等火热之象的毒副反应,亦不可过用寒凉,应在益气养阴的基础上清热解毒,中病即止,或效仿李东垣“气虚生大热”之理,而用“甘温除大热”之法。

抗肿瘤血管新生药物和免疫治疗药物治疗导致的口舌生疮、头晕目眩、血压升高、全身皮疹瘙痒一派虚热之象,尤其是免疫相关性肺炎、免疫相关性皮肤反应以及免疫相关性肝炎等多与激发特异性肿瘤免疫反应有关,治疗上以益气养阴、平肝潜阳为主多能获效[26-27]。抗肿瘤血管新生药物和免疫治疗药物治疗过程中有因甲状腺功能减低而出现的虚寒之象,治疗上以激素替代治疗为主,亦断不可过于温燥,以免适得其反,加速甲状腺功能减退。

4.3以寒热“并用同调”带瘤生存 寒热错杂是恶性肿瘤的基本病机,现代医学寒凉属性的化疗药物或者靶向药联合温热属性的抗肿瘤血管新生药物和免疫治疗药物的治疗模式,佐证了中医“寒热并用”的正确性和合理性。对于临床实践中以带瘤生存、延长生存期为主要目标的中医治疗,都应该以寒热“并用同调”为根本立法。基于免疫治疗药物逐步凸显的基石作用,提示应该突出温法包括健脾益气、温阳补肾、化痰软坚、破血逐瘀等治法治则在恶性肿瘤治疗中的调节肿瘤免疫微环境的主导地位,辅以清热解毒、以毒攻毒之法直接杀伤肿瘤细胞,释放更多肿瘤抗原,从而级联放大特异性肿瘤免疫作用,达到长期带瘤生存的治疗目标。健脾益气、温阳补肾、化痰软坚、破血逐瘀等温法的药物联合化疗药物,或者靶向药物以及抗肿瘤血管新生药物和免疫治疗药物联合清热解毒、以毒攻毒的药物均可以达到寒热“并用同调”,以提高治疗效果的作用。

总之,免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在恶性肿瘤取得的巨大成就,为重新认识中医药通过免疫微环境治疗恶性肿瘤提供全新的视角,但在免疫治疗时代,如何发挥中药调节免疫微环境的协同作用,面临更多的挑战。如何从杀伤肿瘤细胞释放抗原,增加树突状细胞处理和提呈肿瘤抗原,促进淋巴细胞的活化与迁移到活化细胞毒性淋巴细胞以杀伤肿瘤细胞,从而激发肿瘤免疫级联反应环,发挥中西医结合减毒增效治疗恶性肿瘤的最大效应,整合中医药与化疗药物、靶向药物、抗肿瘤血管新生药物、免疫治疗药物的相互作用至关重要。在中医“寒热理论”的指导下,重新定位化疗药物、靶向药物、抗肿瘤血管新生药物、免疫治疗药物的寒热属性,以便大道至简、以简驭繁地指导临床实践,从形而上的高度构建寒热“同气相求”协同增效,寒热“异气相杀”制化减毒,寒热“并用同调”带瘤生存的恶性肿瘤中西医结合治疗范式。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。