聚焦超声治疗在外阴硬化性苔藓及宫颈鳞状上皮内病变中的应用现状

杨雨露,瞿大成,刘玉娟,张苗,王文平,廖萍,周洪贵

(1．川北医学院;2．川北医学院附属医院妇产科,四川 南充 637000)

1 聚焦超声在外阴硬化性苔藓的治疗作用

外阴硬化性苔藓是一种以反复发作的瘙痒、炎症为特征的皮肤疾病,主要累积大阴唇、阴唇间沟、阴蒂包皮以及阴唇后联合处,多出现“瘙痒-搔抓”循环,典型损害为病灶处皮肤变薄、色素减退呈白色、粉白色丘疹或斑块[1]。其主要症状表现为外阴的反复瘙痒、疼痛、阴唇萎缩、畸变等,部分患者会出现病情进展、甚至癌变。一项来自荷兰的队列研究[2]表明,外阴苔藓类疾病从1991年至2011年的发病率呈升高趋势,从7.4/10万到14.6/10万,且合并外阴上皮内肿瘤的患者癌变率达到6.7%。治疗外阴硬化性苔藓的主要目的是缓解患者症状、延缓病变进展。聚焦超声治疗是将超声波聚焦后利用其良好的定位性、组织穿透性和能量沉积性对局部皮肤病变进行治疗。聚焦超声将能量聚焦在距离探头4 mm的真皮层,其主要原理为:(1)通过热效应、空化效应等直接杀灭生物组织;(2)促进正常细胞增殖,新生血管形成及组织修复再生;(3)恢复正常结构及功能,提高局部免疫力,减少再感染及复发。聚焦超声治疗通过损伤病变组织内的血管以及神经末梢,从而促进局部微循环形成、修复再生真皮内微小血管。改善局部组织生长微环境,使得病灶处神经末梢的营养状况得到提升,治疗后外阴病变处皮肤能够逐渐恢复正常色泽、弹性,瘙痒症状基本消失或者明显好转[3]。有研究[4]表明,聚焦超声能通过降低外阴皮肤中低氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及突变型P53蛋白(mutant type protein 53,mt p53)的表达,减慢细胞增殖,能够有效缓解症状。吴艺佳[5]的研究也证实聚焦超声治疗后表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor,EGFR)、细胞周期蛋白 D1(cyclin D1)和细胞周期依赖性激酶(cyclin dependent kinase,CDK)的表达降低,能够延缓患者病情进展。在外阴硬化性苔藓大鼠模型上的研究[6]比较了大鼠聚焦超声治疗后病灶处notch1和c-fos蛋白表达,结果表明上述蛋白表达降低、同时转化生长因子-β3(transforming growth factor-β3,TGF-β3)蛋白的表达升高。这些蛋白的表达变化通过抑制大鼠病灶皮肤真皮组织纤维化,阻止病变进展。郑越等[7]的荟萃分析结果显示聚焦超声治疗无论是与药物治疗有效性相比较(94.5%vs.73.3%),还是与微波治疗有效性相比较(95.5%vs.85.6%),均表现出了更好的治疗效果。聚焦超声治疗后患者症状明显改善,并且短期复发率低。另一项聚焦超声与传统方法(其他物理治疗与药物)治疗外阴病变的Meta分析[8]表明,聚焦超声治疗外阴硬化性苔藓的疗效与传统方法相当,但复发率低于传统方法。侯亚楠[9]对比了聚焦超声与点阵CO2激光治疗外阴硬化性苔藓的疗效:聚焦超声治疗和点阵CO2激光治疗后短期瘙痒及生活质量方面均有明显改善,两组疗效无明显差异,聚焦超声治疗在改善外阴皮肤颜色方面优于点阵激光。袁利等[10]的研究表明聚焦超声术后患者外阴病变范围可见明显缩小。聚焦超声作为目前治疗外阴苔藓样病变的首选物理治疗方式,短期疗效好,但其远期疗效暂无报道。

2 聚焦超声在宫颈鳞状上皮内病变的治疗作用

宫颈鳞状上皮内病变(squamous intraepithelial lesion,SIL),按病理类型分为宫颈低级别鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)及宫颈高级别鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)。SIL与多种因素相关,包括:宫颈人乳头瘤病毒持续性感染(human papilloma virus,HPV)、性生活过早(<16岁)、吸烟、性传播疾病、多个性伴侣、经济状况底下、长期口服免疫抑制药物等因素[11]。宫颈癌的发生发展可通过SIL的连续过程反应出来。及时干预SIL是预防宫颈浸润癌的有效措施。2012年,新的异常宫颈癌筛查试验和癌症前体管理共识指南[12]指出:对于罹患宫颈鳞状上皮病变的年轻女性应当减少其侵入性操作。聚焦超声的优势在于能够不破坏宫颈结构与功能,同时其非侵入性可以作为此类患者治疗的有效选择。

2.1 宫颈低级别鳞状上皮内病变

目前的研究已知高危型HPV持续性感染是LSIL进展为HSIL甚至宫颈癌的必备条件,也有研究[13]表明宫颈LSIL病变逆转率与高危型HPV清除率一致,因此在宫颈LSIL的治疗中,消除HPV是关键。

HPV可以通过自身免疫力清除,在LSIL病变中,HPV感染在第6、12、24月的自然转归率[13]分别为:24.3%、48.7%、70.1%。叶甜甜[14]将120例LSIL患者,随机分为干扰素组、药物组(植酸酮)、聚焦超声组、聚焦超声组联合药物组,在经过3、6个月的观察后得知:术后3个月患者病变转归率为联合组(73.3%)>超声组(64.3%)>药物组(28.6%)>对照组(23.3%),术后6个月病变转归率为联合组(96.7%)>超声组(71.4%)>药物组(67.9%)>对照组(30%)。一项聚焦超声与传统激光治疗的随机对照研究[15]表明,术后6个月聚焦超声治疗与激光治疗LSIL后病理转归(97.3%vs.96.6%)及HPV高危亚型清除率(66.7%vs.74.1%)相当,且不良反应更轻,阴道流血及流液量更少。王文平[16]进行了一项聚焦超声治疗LSIL与自然转归比较的前瞻性队列研究,聚焦超声治疗LSIL术后6个月的病变消退率为89.5%,高危型HPV转阴率为75.6%,与之相对应的自然病程组病变消退率为56.4%,高危型HPV转阴率为25.6%。Zeng等[17]的一项单臂研究表明聚焦超声治疗LSIL在术后3～6个月的HPV转阴率为70.5%,术后6～12个月的HPV转阴率达到79.5%。术后3～6个月LSIL的有效率为96.8%(121/125),病变完全消除率为95.2%(119/125)。董旭[18]分析了聚焦超声与宫颈环形电切除术(loop electrosurgical excision procedure,LEEP)治疗LSIL的真实世界研究,聚焦超声与LEEP术后3～6个月HPV转阴率(72.9%vs.71.4%)、术后6～12个月HPV转阴率(78.8%vs.74.4%)无明显差异。聚焦超声治疗LSIL后明显提高病变消退率及高危型HPV转阴率。

2.2 宫颈高级别鳞状上皮内病变

宫颈高级别鳞状上皮内病变包括宫颈鳞状上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)Ⅱ级和CINⅢ级[19]。宫颈高级别上皮内病变的治疗方式主要为宫颈切除术及消融治疗,常见的消融治疗方法包括:冷冻治疗、激光治疗和电凝治疗。根据美国阴道镜及宫颈病理协会(American society for colposcopy and cervical pathology,ASCCP)、加拿大、欧洲、德国、荷兰和中国等多国的宫颈癌前病变指南[20-24],根据地区差异,治疗有所不同,但以上指南均不推荐全子宫切除作为宫颈高级别鳞状上皮内病变的治疗首选。在发达地区宫颈切除术在治疗宫颈高级别上皮内病变方面优先于消融治疗。但宫颈切除术后可能出现宫颈重度粘连[25]、瘢痕化等并发症,可能影响后续生育能力及妊娠结局。Xiang等[26]对1 359例LEEP患者进行了随访,发现术后有6%(82/1359)患者出现不同的并发症:如术后流血流液、慢性盆腔疼痛、宫颈息肉、宫颈粘连和深静脉血栓等。对于有生育要求年轻女性,或者因心理及社会因素不愿意行宫颈切除术的HSIL患者,也有学者用聚焦超声进行了探索性治疗,并取得了较好的疗效。聚焦超声技术的优势在于与宫颈锥切相比其对生育的影响更小,其作为一项非侵入性操作,能够减少对宫颈的损伤,从而降低因宫颈因素所导致的早产率[27]。

董旭[18]分析了聚焦超声与LEEP治疗HSIL的真实世界研究,聚焦超声及LEEP治疗HSIL术后3～6个月、6～12个月病理转归及HPV转阴率无明显差异。聚焦超声与LEEP术后3～6个月HSIL的病理转归率分别为97.8%、96.4%,术后6～12个月HSIL的病理转归率分别为90.5%、94.5%。聚焦超声与LEEP术后3～6个月HPV转阴率分别为80.4%、87.1%;术后6～12月HPV转阴率分别为81.0%、83.5%。Liu等[28]开展了一项单中心的前瞻性单臂研究,聚焦超声治疗HSIL术后7个月的治愈率为82.8%(24/29),术后12个月治愈率可达到96.6%(28/29),HPV转阴率在治疗后6个月达72.4%(21/29),并且没有严重并发症的发生。Zeng等[17]进行的聚焦超声治疗HSIL的单臂研究,术后无严重并发症的发生。术后3～6个月的HSIL的有效率为96.6%(28/29),完全清除率为89.7%(26/29),术后3～6个月HPV转阴率为78.6%(22/28),术后6～12月HPV转阴率85.7%(24/28)。聚焦超声治疗后宫颈局部内质网氨基肽酶 1(endoplasmic reticulum aminopeptidase1,ERAP1)表达升高,免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)和白细胞介素-10(interleukin,IL-10)降低。颛佳等[29]比较了聚焦超声与LEEP治疗HSIL病变患者宫颈局部微环境的影响,聚焦超声组70例,LEEP组70例,术后6个月聚焦超声组HPV转阴率为80.0%,LEEP组HPV转阴率为72.9%。尽管两组HPV转阴率并无差异,但聚焦超声治疗组阴道出血时间、阴道排液时间和宫颈创面愈合时间均短于LEEP组,并且阴道出血量、阴道排液量明显少于LEEP组。聚焦超声治疗后宫颈局部微环境指标IL-2和干扰素γ(interferon,IFN-γ)高于LEEP组,IL-4水平低于LEEP组。王文平等[16,30]报道聚焦超声治疗宫颈病变后可以重塑宫颈局部阴道微生态,及改善宫颈局部阴道的免疫状态,尽管发挥效应的机制不清楚,但治疗后抑制了2型辅助性T细胞(T helper type 1,Th2)细胞因子IL-5、IL-6的产生,使局部的免疫状态向1型辅助性T细胞(T helper type 1,Th1)偏移,刺激局部免疫。尽管聚焦超声治疗HSIL的报道较少,但均表现出了很好的有效性和安全性,没有严重并发症的发生,但没有长期随访的数据。同时聚焦超声治疗宫颈病变后宫颈局部免疫有改变,这可能是HPV转阴和病变转阴有效的免疫因素,但目前并没有深入的研究报道。

2.3 聚焦超声治疗宫颈鳞状上皮内病变后对妊娠的影响

随着生育年龄的增加,有生育要求的宫颈疾病患者逐渐增多。不同治疗后的宫颈长度、宫颈弹性也有一定差异,进而影响到妊娠结局。有荟萃分析[31]表明,宫颈治疗(切除及消融)会增加孕中期流产风险。宫颈切除术切除部分宫颈组织后宫颈长度、宫颈弹性纤维、粘液腺受到影响导致宫颈狭窄[32]、缩短、自发性流产、抗感染能力下降[33]。王宁宁等[34]对比了宫颈冷刀锥切术(cold knife conization,CKC)后患者的宫颈长度及体积,结果显示术后患者宫颈的长度及体积有显著差异。术前、术后6、9、12月宫颈长度分别为:(30.14±2.25)mm、(25.38±1.31)mm、(26.26±1.37)mm、(26.68± 1.40)mm。术前及术后6、9、12个月宫颈体积分别为:(16.02±1.71)cm3、(13.51±0.10)cm3、(13.98±0.11)cm3、(14.20±0.11)cm3。Cha等[35]在一项观察性研究中发现LEEP术后孕妇不仅宫颈长度更短,其宫颈弹性相较于未行手术患者更差。在一项包含了870例患者的聚焦超声与LEEP和CKC比较的回顾性研究[36]中,聚焦超声在治疗后对宫颈长度影响最小。同时与LEEP、CKC相比较,其早产率、胎膜早破及低体重儿发生率均较低。宫颈裂伤、子宫破裂、产后出血、产后感染发生率也较少出现。段洁等[37]对CINⅠ级和CINⅡ级患者的妊娠结局做出的报道显示:宫颈聚焦超声治疗对患者妊娠结局无明显影响。Yao等[38]报道了聚焦超声治疗HSIL(CINⅡ和CINⅢ)后治疗的有效性和妊娠结局,术后6个月HSIL治愈率为73.7%,CINⅡ和CINⅢ之间没有明显差异(75.6%vs.66.7%)。随访期间未观察到HSIL复发,中位随访时间为12个月。术后6个月和12个月高危HPV清除率分别为56.1%和75.4%。HPV的中位清除时间为6个月(95%置信区间,5.46～6.54)。HPV16/18的清除率高于非HPV16/18型(86.7%vs.62.9%)。有生育意愿的患者的成功妊娠率和自然流产率分别为73.9%和5.9%。未观察到早产、胎膜早破或低出生体重儿等围生期并发症。

2.4 聚焦超声治疗宫颈病变的适应症及禁忌症

聚焦超声作为宫颈非侵入性治疗方式,与宫颈切除术相比,无法再次取得标本送病理检查,需要严格掌握适应症及禁忌症以避免遗漏病变。适应症:满足充分的阴道镜检测,细胞学,阴道镜,病理诊断一致,子宫颈管无病变,除外子宫颈癌及腺性病变,病变面积不超过宫颈面积的75%;禁忌症:病变延伸到颈管内;当病变覆盖宫颈表面面积75%以上或超过所使用治疗头的面积;鳞状交界区或任何病变上限未完全可见;宫颈管样本无法进行CIN分级;细胞学或阴道镜检查及组织学可疑浸润癌或腺性病变;HSIL治疗后病变持续存在或复发[39-40]。

3 聚焦超声消融技术的前景

聚焦超声治疗外阴硬化性苔藓已成为首选物理治疗方式[41],其安全性及有效性已得到广泛证实,远期疗效需要进一步验证。聚焦超声治疗LSIL可获得很好的病变清除率和高危型HPV转阴率,与传统的治疗方法相比,其疗效相当,并有较少的并发症。尽管目前聚焦超声治疗HSIL的报道较少,但与传统的宫颈锥切术相比,其病变转阴率和高危型HPV转阴率可达到宫颈锥切术的疗效,且无严重并发症的报道。与传统的治疗相比,聚焦超声治疗宫颈病变后对宫颈的影响最小,不增加后续妊娠的相关并发症。但需要通过更多的前瞻性对照研究和长期随访来验证其远期疗效。