含达雷妥尤单抗方案巩固和维持治疗高龄高危初治多发性骨髓瘤1例并文献复习

2023-02-27 11:54钟伟杰朱志刚

广州医药 2023年2期

钟伟杰朱志刚

广州市第一人民医院老年病科血液肿瘤科(广州 510180)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)年发病率在血液系统肿瘤中位居第二，占所有血液肿瘤10%～15%，约占所有癌症1%[1- 2]。MM异质性高，预后差别大，目前尚不能治愈[3]。高龄高危初治多发性骨髓瘤(newly diagnosed multiple myeloma，NDMM)患者治疗棘手，生存时间短、易进展、预后差[4]。接下来我们分享近期成功应用含达雷妥尤单抗(daratumumab，Dara)方案巩固和维持治疗高龄高危NDMM 1例，并进行文献复习。

1 病例资料

1.1 一般资料

患者胡某，男，79岁，因“腰疼17天”于2019年3月11日入住我科。17天前剧烈咳嗽后出现腰部疼痛，持续性，活动时明显，进行性加重，伴有左下肢麻木，于外院查PET/CT提示：“全身多发性溶骨性破坏，考虑恶性肿瘤，多发性骨髓瘤可能性大”。既往有骨质疏松症、高血压和慢性肾脏病病史。查体：体温36.3 ℃，脉搏79次/分，呼吸20次/分，血压132/70 mmHg。皮肤未见淤点瘀斑，全身浅表淋巴结未扪及肿大。

1.2 实验室检查

3月11日血常规白细胞总数9.06×109/L，血红蛋白92 g/L，血小板122×109/L，总钙2.78 mmol/L，血肌酐125 mmol/L，预测肾小球滤过率50.7 mL/min/1.73m2，血清β2微球蛋白 7.65 mg/mL，血清白蛋白32.3 g/L，3月13日血清免疫固定电泳IgA-κ阳性，体液免疫系列IgA 54.6 g/L，κ 493 mg/dL，3月12日骨髓细胞形态学检查：多发性骨髓瘤骨髓像，骨髓瘤细胞比例占29.5%。流式细胞检查：异常浆细胞群体占20%，免疫表型分析为CD138、CD38、CD56阳性，CD200弱阳性，CD19、CD20、CD45、CD117阴性；骨髓活检：CD38阳性，CD138阳性，CD56阳性，符合浆细胞骨髓瘤。MM常见基因突变FISH：11% IGH重排，15% 1q21基因重排，12% D13S139基因缺失，15% Rb1基因缺失，P53基因缺失阴性。染色体：46，XY，t(11:14)。胸片：提示左下肺炎。

1.3 临床诊断及治疗过程

临床诊断：①多发性骨髓瘤(IgA-κ型，ISS Ⅲ期，高危组1q21扩增)；②骨质疏松症；③高血压病1级(高危组)；④继发性血小板减少；⑤肺部感染；⑥慢性肾脏病3期。患者为高龄老人，治疗前行老年综合评估，结果为适合化疗，可进行化疗。血钙上升至3.42 mmol/L，予鲑鱼降钙素处理，腰痛给予对症止痛治疗，化疗前血小板下降至30×109/L，对症升血小板治疗，伊班膦酸钠改善骨代谢。3月21日开始行伊沙佐米、来那度胺和地塞米松(ixazomib lenalidomide dexamethasone, IRd)方案化疗，具体剂量、疗效及不良反应见表1。因进行13个疗程的IRd方案后只达到部分缓解(partial remission, PR)的疗效，未能进一步深度缓解，且IRd方案引起的不良反应很多，故2020年11月3日开始改为达雷妥尤单抗、来那度胺和地塞米松(daratumumab lenalidomide dexamethasone, DRd)方案化疗，具体剂量、疗效及不良反应见表2。从表1和表2可以看出，在IRd方案治疗阶段，患者的最佳疗效只能达到PR，不良反应多且严重。改为DRd方案后，可迅速达到完全缓解(complete remission, CR)，不良反应少且非常轻微。至投稿时，患者仍处于CR状态，继续使用Dara联合来那度胺维持，总生存期(overall survival，OS)和无进展生存期(progress free survival, PFS)均为35个月。

表1 IRd方案治疗阶段的具体剂量、疗效及不良反应

表2 DRd方案治疗阶段的具体剂量、疗效及不良反应

2 讨论

MM目前尚不能治愈，大部分患者治疗后面临复发问题。特别是对于不适合造血干细胞移植的高危组高龄初治患者，如何能巩固疗效，延缓进展或者复发，延长生存期，成为目前血液病医生面临的难题。1q21扩增在MM患者中常见，且提示预后不良[5]。1q21扩增是影响MM的OS和PFS的独立危险因素，这些患者的中位PFS和OS分别为19个月和46个月[6]。本病例起病时已79岁高龄，高危组(1q21扩增)，不适合造血干细胞移植，且有多种共病(慢性肾衰竭、高血压病、肺炎等)，治疗非常棘手，预后不佳。IRd方案治疗阶段，每疗程均出现较多严重不良反应，第7疗程伊沙佐米和来那度胺减量后不良反应减少，但13个疗程后疗效只达到PR。而更改为DRd方案治疗后，2疗程后疗效即达到CR，达到更深的缓解，不良反应少且轻微，截至投稿前，仍继续使用Dara联合来那度胺维持治疗，PFS和OS现为35个月。本例患者的治疗为高龄高危NDMM患者的治疗提供很好的参考。

蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松的三药方案是目前国内外最新指南一致推荐的不适合造血干细胞移植NDMM患者的一线诱导方案[7]。考虑到本例患者高龄，共病多，硼替佐米常引起外周神经炎等多种不良反应，故选择伊沙佐米联合来那度胺及地塞米松组成IRd方案进行诱导治疗，治疗后迅速有效，但疗效只达到PR，且出现严重血小板减少、重症肺炎、肠梗阻等多种严重不良反应，后期只能减少伊沙佐米及来那度胺用量。Kumar等[8]进行了一项Ⅰ-Ⅱ期试验，研究了IRd治疗NDMM的临床疗效和安全性。在64例疗效可评价的患者中，37例(58%)获得PR及以上疗效，41例患者(63%)出现了≥3级的不良事件(AE)，包括皮疹(11例，17%)、中性粒细胞减少(8例，12%)和血小板计数减少(5例，8%)；5例患者因AE而停药。可见IRd方案在NDMM上是有效的，但严重不良反应多。

Dara为靶向CD38的全人源IgG1κ单克隆抗体，是全球首个在MM中具有单药临床疗效的单抗[9-10]，可高亲合力地与骨髓瘤细胞上的CD38结合，通过补体依赖细胞毒作用、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用、抗体依赖的细胞吞噬作用以及细胞凋亡等多种机制直接杀伤肿瘤细胞，另外还通过显著下调CD38+免疫抑制性细胞，增加CD8+细胞毒T细胞和CD4+辅助T细胞，激活免疫，起间接抑制肿瘤细胞生长的作用[11-12]。

GEN501和SIRIUS试验显示Dara单药治疗复发难治多发性骨髓瘤(relapsed/refractory multiple myeloma, RRMM)患者的总缓解率(overall response rate, ORR)为31%，中位PFS为4个月，中位OS为20.1个月[13]。Ⅲ期POLLUX研究显示，DRd方案均可显著延长RRMM患者特别是首次复发患者的PFS，提高微小残留病变阴性率[14]。POLLUX研究中，DRd方案治疗的患者ORR高达93%，MRD阴性率33%，中位PFS为45.8个月，主要3级以上AE为中性粒细胞减少症(56%)、贫血(18%)和血小板减少症(15%)[14]。在东亚人群亚组分析中，DRd方案也显示出良好的疗效和安全性[15]。基于上述研究，2021年4月，DRd方案在中国获批二线用于RRMM患者的适应症。在NDMM患者方面，对于不适合造血干细胞移植的患者，Ⅲ期MAIA研究对比DRd和Rd方案的疗效，2组中位年龄分别是73岁和74岁，中位随访56.2个月，5年ORR 92.9% vs 81.6%；5年PFS率52.5% vs 28.7%，DRd方案较Rd方案5年PFS率显著提高23.8%； 5年OS率为66.3% vs 53.1%， DRd方案较Rd方案5年OS率显著提高13.2%，2组中位OS均未达到，DRd方案较Rd方案降低32%的死亡风险[16]。MAIA研究证实接受含Dara方案的患者PFS和OS均显著延长。另外一项Ⅲ期ALCYONE研究也证实，对于不适合造血干细胞移植的初治MM患者，含Dara方案显著延长患者的PFS和OS[17]。基于上述两项研究，2021年11月，Dara在中国获批一线用于不适合移植的NDMM患者的适应症。本例患者为不适合移植的高龄高危NDMM患者，虽然Dara当时仍未获批一线适应症，在征得患者及家属同意，更换成DRd方案后，迅速达到并维持CR疗效，且PFS和OS均已达35个月，后续有望长期无进展生存，与后来公布的MAIA和ALCYONE研究结果相符合。

高龄高危患者不能接受造血干细胞移植进行疗效巩固，因此维持治疗显得尤为重要。目前在国内使用Dara维持治疗的NDMM病例报道非常少，Dara联合来那度胺两药维持的病例更是罕见报道。NDMM维持治疗可选择来那度胺、硼替佐米、伊沙佐米等，最新版中国指南建议高危患者维持治疗两药联用，主张用含蛋白酶体抑制剂的方案进行维持治疗2年或以上[7]。但实际上大部分高龄患者不能耐受蛋白酶体抑制剂的长时间应用，本例患者使用口服的伊沙佐米时出现多种严重不良反应，故我们选择了Dara联合来那度胺两药维持治疗，目前患者仍持续处于CR，并显示出非常良好的耐受性。Ⅲ期CASSIOPEIA研究第二部分，接受自体造血干细胞移植巩固治疗后的NDMM患者随机分配，每8周使用一次Dara维持治疗对比单纯观察的疗效，结果显示，Dara组的PFS显著优于观察组[12,18]。本病例也为Dara在中国NDMM患者维持治疗中的应用提供临床证据。