左乙拉西坦片联合奥卡西平片治疗癫痫患者的疗效及对血清miR-222、BAFF水平的影响

席光明，陈召东

商洛市中心医院神经内科二病区1、一病区2，陕西 商洛 726000

癫痫属于神经系统疾病，是由脑神经元异常放电引起的脑功能障碍综合征，反复发作是其主要特征，该病的病因与脑损伤、遗传、代谢紊乱等因素有关，主要临床症状是口吐白沫、意识丧失和肌肉强迫收缩[1]。癫痫是一种慢性疾病，可严重影响患者的健康、精神、社会地位等，危及患者的生命，需及时进行治疗。癫痫患者需长期接受抗癫痫药物治疗，选择合理的药物能够保护患者认知功能、改善生活质量。奥卡西平是临床常用的药物。该药主要在体内代谢成羟基衍生物，阻断其脑细胞电压的通道，从而使神经细胞膜稳定，影响神经元的放电异常，达到抗癫痫的目的[2]。左乙拉西坦属于一种抗癫痫药物，可通过海马CAI区椎体神经元的高电压抑制N型钙通道的激活，从而防止神经元异常放电[3]。本研究主要观察左乙拉西坦片联合奥卡西平片治疗癫痫患者的疗效，并探讨其对患者血清微小核糖核酸-222(microRNA-222，miR-222)、B细胞活化因子(B cell activating factor，BAFF)水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年11月至2021年11月商洛市中心医院神经内科收治的80例癫痫患者进行研究。纳入标准：(1)确诊为癫痫[4]；(2)临床表现为意识丧失、口吐白沫等；(3)患者均知情并签订同意书。排除标准：(1)由脑梗死、颅脑损伤、脑出血等导致的癫痫；(2)有感染性疾病；(3)依从性差。按照随机数表法将患者分为观察组和对照组，每组40例。观察组患者中男性22例，女性18例；年龄34～65岁，平均(50.02±6.14)岁；病程1～5年，平均(3.14±0.72)年；癫痫类型：特发性16例，隐源性24例。对照组患者中男性25例，女性15例；年龄33～64 岁，平均(49.94±6.27)岁；病程2～5 年，平均(3.19±0.71)年；癫痫类型：特发性15例，隐源性25例。两组患者的基线资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 对照组患者口服奥卡西平片(Novartis Farma S.p.A，国药准字J20171082，规格：0.15 g)治疗，初始剂量：300 mg/次，2次/d，若患者类型不佳，可逐渐增加剂量，最大剂量不超过1 800 mg/d。观察组患者在对照组的基础上联合口服左乙拉西坦片(浙江普洛康裕制药有限公司，国药准字H20193256，规格：0.25 g)治疗，初始剂量：3 mg/kg，2 次/d，然后每周增加5 mg/kg，控制最大剂量不超过60 mg/kg。两组患者均持续治疗3个月。

1.3 观察指标与评价(检测)方法 (1)疗效：治疗3个月后评价两组患者的治疗效果。疗效评价标准[5]：显效，患者癫痫发作减少＞75%；有效，患者癫痫发作减少＞50%，症状显著改善；无效，未达以上标准。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。(2)miR-222和BAFF：于治疗前及治疗3个月后分别抽取两组患者的静脉血5 mL，10 000 r/min离心，每1 mL TRIZOL裂解液中加0.2 mL氯仿，用无RNA酶水洗涤，再10 000 r/min离心5 min，得到RNA。把混合液放在70℃环境中3 min(干浴)，加M-MLV逆转录酶(冰水浴)。当试管内外的温度均衡时，加0.5 μL 的逆转录酶，放在37℃环境中60 min(水浴)，常温静置5 min。当其完全溶解、逆转录合成cDNA 后，参照β-actin，在反应体系中加入dNTP、SYBR Green 1 染料、上游和下游引物，使总体积达到20 μL，待检。在55℃下2 min、93℃下1 min、93℃下2 min，循环40 次，记录miR-222的数据。在治疗前和治疗3 个月后，分别于患者癫痫发作后的12 h内抽取5 mL 空腹静脉血，静置30 min，3 000 r/min 离心10 min，取上清，放在-20℃冰箱待测，选择酶联免疫吸附法检测BAFF。(3)神经功能：分别于治疗前及治疗3 个月后，抽取两组患者的空腹静脉血3 mL，离心15 min，取上层血清，选择酶联免疫吸附法检测S-100β蛋白(S-100β)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NES)、胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)。(4)不良反应：比较两组患者治疗期间的恶心呕吐、便秘、腹痛腹泻、肝肾损害等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS18.0 统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差()表示，组间比较采用两独立样本t 检验，计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较 观察组患者的治疗总有效率为95.00%，明显高于对照组的77.50%，差异有统计学意义(χ2=5.165，P=0.023＜0.05)，见表1。

表1 两组患者的治疗效果比较(例)Table 1 Comparison of treatment effects between the two groups(n)

2.2 两组患者治疗前后的miR-222、BAFF 水平比较 治疗前，两组患者的miR-222、BAFF 水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗3 个月后，两组患者的miR-222、BAFF 水平较治疗前均显著降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的miR-222、BAFF水平比较()Table 2 Comparison of miR-222 and BAFF levels between the two groups before and after treatment()

表2 两组患者治疗前后的miR-222、BAFF水平比较()Table 2 Comparison of miR-222 and BAFF levels between the two groups before and after treatment()

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with the value in the same group before treatment,aP＜0.05.

2.3 两组患者治疗前后的神经功能指标比较 治疗前，两组患者S-100β、NES、GFAP 水平差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗3 个月后，两组患者S-100β、NES、GFAP 水平较治疗前均明显降低，且观察组明显低于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的神经功能指标比较()Table 3 Comparison of neurological function indexes between the two groups before and after treatment()

表3 两组患者治疗前后的神经功能指标比较()Table 3 Comparison of neurological function indexes between the two groups before and after treatment()

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with the value in the same group before treatment,aP＜0.05.

2.4 两组患者的不良反应比较 观察组患者的不良反应总发生率为7.50%，略高于对照组的5.00%，但差异无统计学意义(χ2=4.501，P=0.034＞0.05)，见表4。

表4 两组患者的不良反应比较(例)Table 4 Comparison of adverse reactions between the two groups(n)

3 讨论

癫痫是一过性的脑功能障碍，由脑神经元的异常放电导致，患者通常表现为肢体抽搐、突然头晕、口吐白沫和意识不清[6]。目前，癫痫患者多给予抗癫痫药物治疗，以控制癫痫发作、改善症状[7]。

奥卡西平属于新型抗癫痫药物，对各类癫痫均有一定的控制作用，其具有高度选择性的抑制大脑皮层运动，从而抵抗外部神经元异常放电，抑制癫痫[8]。同时，奥卡西平能作用于K+、Ca+通道，抑制突触传递的兴奋，减少突触前释放谷氨酸，从而缓解病情。但对于一些病情较为复杂的患者，采取该药治疗的效果并不好，少数患者也有认知功能明显下降的表现，因此，需要选择高效、低毒的药物治疗该疾病。

左乙拉西坦是抗癫痫药物，药效机制是结合突触小泡蛋白，有效调节神经递质的释放，从而达到治疗效果[9-10]。左乙拉西坦具有生物利用度高、起效快、疗效持久、安全性高等优点，可静脉给药，无明显不良反应，且基本不影响认知，在抗癫痫方面效果理想，在临床上逐渐受到青睐和推广[11]。

BAFF 是肿瘤坏死因子超家族，其与免疫系统功能息息相关，在自身免疫中的作用十分关键，能参与机体的免疫调节，癫痫的发生与免疫功能障碍有关[12]。作为调节剂，miR-222由促炎因子的诱导分泌产生，对炎症因子、黏附因子进行刺激，加重炎症，损害神经元细胞、神经元鞘，导致异常放电，miRNA 参与癫痫的发生和发展，可调节下游基因的翻译和转录，改变相关蛋白的含量，激活细胞内信号，引发癫痫[13]。本研究结果显示，治疗3个月后，联合治疗患者的总有效率明显高于单纯奥卡西平片治疗患者，所有患者的miR-222、BAFF 水平均明显降低，且联合治疗患者miR-222、BAFF 水平均明显低于单纯奥卡西平片治疗患者，差异均有统计学意义(P＜0.05)。究其原因，可能是左乙拉西坦片联合奥卡西平片对癫痫的发作进行控制，同时机体的免疫神经系统调控，可明显提高神经元抑制异常放电的作用，改善了患者免疫功能和炎症，从而提高疗效。

S-100β存在于神经胶质细胞中，当神经元或神经胶质细胞受损时，它可以穿透血脑脊液屏障，进入人体血液，与患者脑损伤程度成正比。NSE是一种特殊酶，存在于内分泌细胞和大脑神经元中，该表达可作为局部脑损伤标志物，辅助疾病评估和预后判断；GFAP 涉及中枢神经系统的生理和病理活动，当患者GFAP水平异常升高时，会引起其调节的K+稳态紊乱，导致神经元异常和癫痫发作[14-15]。本研究结果显示，治疗3个月后，所有患者的S-100β、NES、GFAP水平均明显降低，且联合治疗患者S-100β、NES、GFAP 水平均明显低于单纯奥卡西平片治疗患者，差异均有统计学意义(P＜0.05)。经分析原因，左乙拉西坦为吡咯烷酮衍生物，不影响正常神经元兴奋性、钠离子通道、神经元电压门控T 型钙电流，对患者的神经功能损害较小，联合奥卡西平使用，能够改善神经功能，双向调节神经及免疫，从而增强患者免疫功能。同时，本研究中，联合用药患者的不良反应与单纯奥卡西平片治疗患者相当，表明左乙拉西坦片联合奥卡西平片治疗癫痫不会增加患者的不良反应，安全性较高。

综上所述，左乙拉西坦片联合奥卡西平片治疗癫痫可明显改善患者的血清miR-222、BAFF 水平，临床应用效果显著，具有临床应用价值。