阻塞性睡眠呼吸暂停的药物治疗研究进展

李胜男 谢亮 童嘉毅

(1.东南大学附属中大医院心内科,江苏 南京 210009;2.中国人民解放军东部战区总医院心内科,江苏 南京 210009)

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea,OSA)是睡眠障碍常见的一种类型,其特点是睡眠中反复发作的上气道阻塞和缺氧。据估计,成人中度至重度OSA的患病率为9%～17%[1]。OSA不但对患者的生活质量产生严重影响,甚至会危害患者生命安全,未经治疗的重度OSA患者的病死率是普通人群的3.8倍,OSA已经成为全球范围内的一项重大的公共卫生挑战[2]。OSA会导致间歇性低氧血症、睡眠碎片化和胸膜腔内压大幅波动,这些事件会导致交感神经系统活性升高,下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活,以及活性氧物质的产生,从而导致血压升高、代谢失调、全身炎症和内皮功能障碍[3]。这些异常可能是临床高血压、2型糖尿病以及冠状动脉和脑血管疾病的前兆[4]。曾经OSA被认为是一个纯粹的解剖学问题,但是目前研究[5]显示为70%的OSA患者存在非解剖特征异常,进一步探讨非解剖学因素对于OSA的发展是必要的。这种思维方式的转变为OSA药物治疗的研究奠定了基础,药物治疗的方法是许多不能或不愿使用当前治疗方案(如持续气道正压通气)的OSA患者所迫切需要的[6]。现通过文献回顾,概述了OSA潜在的发病机制,对不同类型药物的治疗效果进行总结,以期为OSA的治疗提供更多依据。

1 发病机制

目前认为OSA的发病机制是多因素的,主要包括上气道结构因素的临界闭合压(pcrit,P)增高、低觉醒阈值(arousal threshold,A)、通气不稳定影响的高环路增益(loop gain,L)以及上气道肌肉反应性(muscle responsiveness,M),统称为PALM模型[7]。另外,导致口腔空间减少的解剖学特征可能会导致OSA的发生[8]。肥胖是OSA疾病的重要危险因素,上呼吸道和胸腔周围的脂肪沉积可能会促进OSA的发展[9]。体液的重新分布也会影响OSA的严重程度,卧位睡眠期间体液重新分布到上半身可能会加剧上呼吸道的塌陷,从而加重OSA[10]。血浆醛固酮水平升高也可能与OSA严重程度有关[11]。全面了解其发病机制及危险因素可以为治疗和预防OSA带来更多新的可能。

2 OSA的药物治疗

目前治疗药物主要包括抗高血压药、降血糖药、抗炎药/免疫抑制剂、抗抑郁药以及合成大麻素等(见表1)。

2.1 抗高血压药

2.1.1 乙酰唑胺

乙酰唑胺是一种具有利尿特性的碳酸酐酶抑制剂,通过诱导肾脏代谢性酸中毒和其他复杂效应增加了通气量,抑制了二氧化碳的波动,从而抑制了呼吸驱动(即较低的环路增益)[23],因此在OSA治疗中得到了应用。Eskandari等[12]开展的一项对13例中重度OSA男性患者的研究中,比较了仅使用乙酰唑胺、仅使用持续气道正压通气与乙酰唑胺联合持续气道正压通气三者的疗效。2周后,所有患者的呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index,AHI)均有所降低,且乙酰唑胺联合持续气道正压通气疗法改善患者睡眠呼吸障碍症状最明显。因此,碳酸酐酶抑制剂很有可能成为OSA药物治疗的潜在靶点。

2.1.2 醛固酮拮抗剂

近年来有研究显示,在难治性高血压患者中,醛固酮水平与OSA严重程度独立相关。潜在的机制是醛固酮水平升高,通过增加夜间体内体液转移以及影响睡眠期间上气道肌肉的功能来加重OSA[11]。Kasai等[13]研究发现螺内酯与其他利尿剂如噻嗪类利尿剂美托拉宗、袢利尿剂呋塞米等联合使用可以一定程度上改善OSA。目前螺内酯单独给药或与其他利尿剂联合使用都有可能成为OSA治疗的潜在药物。

2.2 降血糖药

2.2.1 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose linked transporter 2 inhibitor,SGLT2i)是一类新型的口服降血糖药,有减轻体重的作用。它通过抑制近端小管中的钠-葡萄糖共转运蛋白2减少对葡萄糖的重吸收,从而降低血浆葡萄糖的浓度[24]。越来越多的证据[25-26]表明,SGLT2i可以降低OSA的严重程度。Neeland等[14]研究发现恩格列净不仅能明显降低OSA患者的体重,减少心血管、肾脏并发症的发生,还可能降低新发OSA的风险。Monda等[15]还发现SGLT2i可以改善OSA患者睡眠期间的低氧血症和白天过度嗜睡症状,可能成为OSA的有效治疗方法。由此可见,SGLT2i对OSA以及其并发症的治疗可能存在重要的临床价值。

然而,SGLT2i改善OSA的机制尚不完全明确。一种可能的机制是通过渗透性利尿作用,改善由于夜间体液转移而导致的上气道塌陷加重,从而减轻患者的OSA严重程度。另外,与袢利尿剂相比,SGLT2i可减少血浆容量并减弱交感神经张力,从而降低血压,并使昼夜交感神经活动节律正常化[27]。另一种可能的机制是SGLT2i通过减轻体重间接改善OSA[28]。Sato等[29]研究发现使用SGLT2i可以减少心外膜脂肪。而心外膜脂肪是心血管风险的标志物,且与OSA严重程度相关。因此,SGLT2i可通过减重改善OSA严重程度以及降低心血管风险[30]。

2.2.2 胰高血糖素样肽-1受体激动剂

利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂,可增加胰岛素分泌,减少胰高血糖素的分泌,从而减缓胃排空并减少食物摄入[31]。与利拉鲁肽相关的体重减轻,特别是内脏脂肪组织的减少,可能会改善OSA[32]。Blackman等[16]研究发现,与安慰剂组相比,利拉鲁肽组的体重减轻了4.2%,AHI下降了12次/h,另外,患者的糖化血红蛋白以及血压也得到了一定程度的改善。因此,胰高血糖素样肽-1受体激动剂有潜力成为OSA的治疗用药。

2.3 抗炎药/免疫调节药物

Kasai等[13]研究表明,炎症性病因也是可能导致OSA发病的机制之一。OSA患者的手术活检显示出上皮下水肿和过度炎症性细胞浸润,促炎细胞因子、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β和白细胞介素-6的血清水平在OSA患者中显著升高,这些分子的产生可能是由夜间间歇性缺氧所引发。这些发现[33-34]都表明,炎症本身可能有助于OSA发病,因此靶向炎症的免疫调节疗法对于治疗OSA有一定作用。富马酸二甲酯是一种富马酸酯,被认为可以抑制与OSA相关的一些促炎因子的产生。Braley等[17]研究提示接受富马酸二甲酯治疗的患者OSA的严重程度明显减轻。总之,这提示抗炎药/免疫调节药物对改善OSA有一定作用,而其具体机制仍需进一步探索研究。

2.4 抗抑郁药

OSA的关键过程之一是睡眠期间咽肌张力降低。上气道肌肉组织兴奋性5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)能神经元和去甲肾上腺素能神经元活性降低与该病理生理机制有关[5]。普罗替林、地昔帕明和文拉法辛等三环类抗抑郁药通过抑制突触前膜处的再摄取来增加5-HT或去甲肾上腺素的突触浓度。但是目前未能证实药物的有效作用[35]。在治疗OSA中测试的最有趣的药物之一可能是米氮平。米氮平是一种四环类抗抑郁药,具有有效的5-HT2受体和5-HT3受体特异性拮抗剂特性,此外还能发挥突触前α2肾上腺素拮抗作用,从而增加去甲肾上腺素和血清素的释放。Carley等[18]在一项随机对照试验中比较了12例成人睡前分别服用4.5 mg、15 mg米氮平和安慰剂的情况。结果表明,在一周的治疗后,服用任一剂量米氮平的患者的AHI均降低了约50%。然而,在Marshall等[36]开展的一项较大的随机对照试验中,却未显示出米氮平有可以改善睡眠呼吸暂停的效果。这可能由于米氮平引起的体重增加从而加重了OSA。因此,目前仍需要更多的研究来评估米氮平对OSA的治疗效果。

2.5 合成大麻素

最初的啮齿动物研究[37]表明,在结状神经节中注射屈大麻酚可抑制5-HT诱导的反射性呼吸暂停,并在睡眠期间增加上气道扩张肌肉活动。对中度至重度OSA患者的有限研究[38]表明,使用屈大麻酚可显著降低AHI。Prasad等[19]在一项对17例中度至重度OSA参与者进行的研究中调查了递增剂量屈大麻酚的疗效。结果显示,从基线到第21天,平均AHI减少了14.1次/h。随后Carley等[20]开展的试验进一步研究了屈大麻酚对中度至重度OSA受试者的影响。参与者被随机分配至安慰剂(n=25)或2.5 mg/d屈大麻酚组(n=21)或10 mg/d屈大麻酚组(n=21)为期6周。当屈大麻酚剂量为2.5 mg和10 mg时,AHI分别降低了10.7～12.9次/h。并且接受10 mg/d屈大麻酚治疗的参与者在Epworth嗜睡量表评分中显示出了白天嗜睡的改善。以上研究均表明,合成大麻素可能成为治疗OSA的潜在药物。

2.6 其他药物

2.6.1 肾上腺素能药物和抗毒蕈碱药联合治疗

颏舌肌是上呼吸道的主要扩张器,其与睡眠相关的张力减退和OSA患者的气道塌陷有关。舌下神经刺激是目前唯一可以直接调节颏舌肌张力的治疗方法,但其适用性有限[39]。目前已经研究了几种药物在调节颏舌肌张力方面可能发挥作用,有可能作为治疗OSA的潜在靶点[40-41]。在Taranto-Montemurro等[21]进行的一项研究中发现托莫西汀(选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂)和奥昔布宁(抗毒蕈碱药)联合使用可以使AHI降低63%。但在早期对这两种药物单独进行的一项研究[22]中,与安慰剂相比,未发现对AHI有任何显著影响,这表明这些药物具有协同作用。但长期使用这些或类似药物是否保持疗效,以及这些AHI(替代结果)的降低是否会转化为改善临床结果,仍有待观察。另外,尽管OSA有所改善,但肾上腺素能药物可能会扰乱睡眠质量,并可能通过增加交感神经张力而对心血管健康产生不利影响。

2.6.2 镇静剂和促觉醒类药物

在OSA的治疗中,延迟的觉醒会导致进一步的血气紊乱,因此镇静剂的使用并不常见。此外,许多这些药物具有肌弹性特性,可能会加重梗阻。然而,并非所有研究都显示镇静剂使OSA恶化,Wang等[42]指出在中度OSA患者中使用镇静剂也有一定的改善。因此,本文并不支持所有OSA患者禁用所有镇静剂的观点。

促觉醒类药物包括莫达非尼和阿莫达非尼,均为非苯丙胺类兴奋剂。Dinges等[43]发现使用莫达非尼治疗3周和4周后,OSA患者的反应时间和注意力测试明显优于安慰剂组。但Avellar等[44]认为目前多数关于OSA药物治疗对认知功能和生活质量影响的研究是通过对单个研究进行分析评估的,具有异质性并且缺乏标准化。因此,需要进一步研究证实促觉醒类药物对OSA的疗效,但仍不能忽视其作为治疗OSA药物的潜力。

3 结论

综上所述,药物治疗是OSA患者理想的潜在治疗选择。在过去的十年中,针对OSA病理生理学方面的不同药物疗法已经在试验中取得了一些成功。虽然现有OSA药物治疗的研究样本量小且缺乏多中心验证,尚不能说明药物治疗较持续气道正压通气疗效更佳,但是仍为相关药物进一步研究提供了新的思路。此外,针对更多特征的联合疗法有望成为一种成功的治疗策略。未来需要在不同患者群体中进行大规模随机对照试验和机制研究,进一步评估对OSA严重程度和心血管结局的潜在临床影响,巩固和开发更多药物为OSA提供新的治疗方案。