司美格鲁肽治疗2型糖尿病心血管并发症的研究进展

王歆烨 崔萌萌 赵刚 王小婷

(1.山东第一医科大学附属省立医院心血管内科,山东 济南 250021;2.山东第一医科大学附属省立医院耳鼻咽喉科(睡眠医学),山东 济南 250021)

糖尿病是由胰岛素抵抗和分泌不足引起的代谢性疾病,2021年全球共有5.37亿人患有糖尿病,预计2045年将增加至7.83亿,其中95%为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)[1]。T2DM受遗传和环境等多重因素的影响,病理生理学机制复杂,主要包括胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能障碍和慢性炎症等,最终导致心血管、肾脏血管、眼底动脉等血管并发症的发生与发展[2]。尽管在过去二十年中针对糖尿病及其并发症的药物研究取得了巨大进展,患者预后也得到明显改善,但心血管疾病仍是T2DM患者致残致死的主要原因[3]。

尽管血糖不是唯一因素,但血糖控制不达标已被证实是增加T2DM患者心血管不良反应风险的重要因素[1]。目前临床上常用的降血糖药按照作用机制可分为胰岛素及其衍生物、磺脲类、双胍类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)、二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂以及中成药等。其中,GLP-1RA具备良好的长效、平稳的控糖效应,且能有效降低体重[4]。SUSTAIN-6试验[3]证实了司美格鲁肽对心血管的保护作用,且具有良好的安全性。目前多个国际和国内的指南和专家共识[4]均推荐将GLP-1RA作为患有心血管疾病的T2DM患者的一线用药。本综述将总结司美格鲁肽对心血管疾病的影响和具体作用机制,为司美格鲁肽应用于T2DM患者以预防和治疗心脏并发症的潜在益处提供理论依据。

1 胰高血糖素样肽-1概述

胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是一种肠促胰岛素激素,通过促进胰岛β细胞分泌葡萄糖依赖性胰岛素,抑制α细胞分泌胰高血糖素,减慢胃排空和增加饱腹感来降低餐后血糖[5]。此外,GLP-1在啮齿动物和人类中均能发挥保护心脏和血管的作用,具体表现为对血管张力、血压、心输出量、心肌细胞和冠状动脉内皮细胞的影响[6]。

人体内GLP-1的主要活性形式GLP-1(7-36)NH2极易被体内广泛表达的DPP-4迅速降解从而失活,并通过肾脏排出体外[5]。还有研究发现,GLP-1的C端衍生九肽GLP-1(28-36)NH2也具有相似的生物活性。因而提高体内GLP-1(7-36)NH2水平或寻找其类似物来激动其受体就成了降低血糖的重要治疗策略。

2 GLP-1RA的发展

Eng于1982年在希拉毒蜥唾液中成功提取唾液素4(exendin-4),他发现exendin-4能与GLP-1共享GLP-1受体的信号转导途径以介导生物作用。随着研究的深入,exendin-4被证实N末端第2位的甘氨酸代替了原本GLP-1所具有的丙氨酸,因此能对抗DPP-4的降解,药物代谢动力学显著延长[5]。然后,人工合成的艾塞那肽被确定为治疗T2DM的候选药物,并于2005年被批准进入临床使用。然而,30%～40%的患者出现恶心、呕吐,每日两次皮下注射给药对患者的依从性也是一项严峻的挑战[7]。此外,一项针对艾塞那肽的随机对照研究[8]发现,不论患者既往是否有心血管疾病史,艾塞那肽组和安慰剂组之间主要不良心血管事件的发病率均无显著差异,这意味着艾塞那肽不会减少T2DM患者的主要心脏病结局。随后,一大批GLP-1RA相继上市,其中包括司美格鲁肽。司美格鲁肽与艾塞那肽相比有更强、更稳定地降低糖化血红蛋白的能力,并通过脂肪酸酰化进行优化以促进血清白蛋白结合,显著增加了血浆半衰期,目前每周只需注射一次,而口服制剂正处于临床研发阶段[5]。这种基于肠促胰岛素的疗法在心血管系统中发挥了除控制血糖之外的多种作用,引起了人们对其潜在心血管益处的兴趣。几项大型的临床试验[3,8-11]中,有4种GLP-1RA的表现让人惊喜,分别是阿必鲁肽、度拉糖肽、利拉鲁肽和司美格鲁肽,它们在控糖治疗的基础上降低了T2DM患者的心血管疾病风险,且显著改善了心血管并发症的预后。

在不良反应方面,不同的GLP-1RA之间存在相同的类效应,如心率增快、胆囊炎和胆石症。SUSTAIN试验和正在进行的PIONEER试验针对司美格鲁肽的安全性进行了对比研究,发现与艾塞那肽(每周一次)、度拉糖肽和利拉鲁肽相比,司美格鲁肽发生严重不良反应的风险更低[12]。作为降血糖药,低血糖风险是关注的重点。虽然GLP-1RA的作用特点决定了其低血糖的发生率较其他类型的降血糖药低,但临床也报道过应用司美格鲁肽后发生低血糖的病例,建议与胰岛素和/或磺脲类药物联用时应注意减量[13]。司美格鲁肽的不良反应主要集中在胃肠道,具体表现为消化不良、恶心、呕吐和腹泻,呈剂量依赖性,通常在开始治疗后的8～12周内自行消失。口服司美格鲁肽出现胃肠道反应的患者比例(27%)高于皮下注射(14%)[12]。急性胰腺炎的病例偶见报道,但有司美格鲁肽治疗指征的糖尿病患者通常具有高血糖或高血脂等胰腺炎的危险因素,关于GLP-1RA与胰腺炎或胰腺癌之间的关系还需进一步探究。有关其他不良反应的报道,包括甲状腺癌、鼻咽炎、头痛、泌尿道和上呼吸道感染,相对少见[13]。

鉴于司美格鲁肽具有降糖、降体重、改善心血管疾病预后、患者依从性好(每周1次)和不良反应少等特点,现将司美格鲁肽用于T2DM的心血管并发症的相关文献进行综述。

3 司美格鲁肽对心血管的保护作用

3.1 高血压

研究[14]发现50%的高血压患者出现胰岛素抵抗,而50%的糖尿病患者被发现患有高血压,且共患有这两种疾病的患者比例仍在逐年增加。早期研究[15]表明:收缩压降低2.4 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa),舒张压降低1.0 mm Hg即可显著降低T2DM心血管事件的发生率。T2DM与高血压之间的病理生理学联系非常密切,发病机制有刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)和交感神经系统激活增强、炎症、氧化应激、血流动力学改变等,因而控制血糖改善代谢能在一定程度上延缓高血压的发生和发展[5]。

通过对比多种降血糖药对T2DM患者的疗效,无论是皮下注射还是口服,司美格鲁肽降低血压的作用最显著,且治疗效果能持续1年以上[16]。(1)GLP-1RA与RAAS:阻断RAAS是治疗T2DM并发高血压的关键策略,GLP-1RA能减轻啮齿动物高盐饮食和血管紧张素Ⅱ灌注诱导的高血压[17-18],但人体研究发现GLP-1RA在不伴有高血压的情况下也降低了血管紧张素Ⅱ水平[19]。GLP-1RA对血浆肾素水平的调节同样存在两种矛盾的结果[19-20],因而目前尚无足够的可靠证据能证实GLP-1RA可直接影响RAAS活性从而实现降压。(2)GLP-1RA与水钠潴留:糖尿病患者的胰岛素抵抗增强肾小管水钠重吸收以缓解血液中高血糖导致的高渗状态,但这也导致血容量显著增加,血压升高。GLP-1RA显著的平稳控糖效应改善了血液的高渗状态,减少了肾小管对水、钠的重吸收,通过利尿作用降低血压。(3)GLP-1RA的肾脏保护作用:Chen等[21]研究发现,司美格鲁肽显著改善高脂饮食诱导的糖尿病小鼠的胰岛素抵抗,鉴于司美格鲁肽对水钠潴留的调控作用,其可能通过改善肾小球血流动力学来保护肾脏。Dalbøge等[22]也观察到司美格鲁肽减轻了足细胞的损伤,但并未检测到GLP-1受体在足细胞中表达。另外在肾毒血清诱导的小鼠慢性肾脏病模型中,利拉鲁肽通过减少肾脏免疫细胞浸润和炎症反应来改善肾脏结局[23]。因此笔者推测GLP-1RA的肾脏保护可能是通过其抗炎症和氧化应激,以及调控肾脏血流而实现的。(4)GLP-1RA与肥胖(减重):肥胖与T2DM和高血压密切相关,同时也是一个难以忽视的危险因素。肥胖相关高血压和糖尿病之间的共同的发病机制主要是高胰岛素血症和胰岛素抵抗,其他还包括血流动力学改变、氧化应激增加、慢性肾损伤、睡眠呼吸暂停综合征和瘦素-黑皮质素通路等[24]。司美格鲁肽突出的减重效果使其成为改善肥胖T2DM合并高血压患者生活质量的最佳选择[25]。(5)司美格鲁肽与炎症、氧化应激:司美格鲁肽被证实能有效改善肥胖小鼠体内氧化-抗氧化的失衡并下调血清中促炎因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和白细胞介素-1β的表达[21]。司美格鲁肽有效遏制晚期糖基化终产物积聚所引起的不利影响,包括活性氧(reactive oxygen species,ROS)产生、免疫细胞浸润和内皮功能障碍[26]。因而,司美格鲁肽通过抗炎症和氧化应激而发挥保护血管和降低水钠潴留的作用也是其降低血压的重要因素之一(见图1)。

3.2 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种脂质驱动的慢性动脉内膜炎症性疾病,发展过程复杂,涉及免疫细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞,局部或全身均有炎症介质参与疾病进展。高血糖所导致的代谢紊乱会加速低密度脂蛋白在内膜下蓄积,大量积累的晚期糖基化终产物在斑块内维持促炎环境并诱导血管平滑肌细胞产生大量ROS[27]。高血糖以及其诱导产生的炎症介质和ROS共同损伤血管内皮细胞、血管平滑肌细胞,这些原因最终导致动脉粥样硬化加速发展。大量试验[28]表明,抗炎治疗可预防动脉粥样硬化及其相关并发症,免疫疗法可能超越传统疗法(心血管危险因素管理和降脂),成为一种更为有效的抗动脉粥样硬化方式。(1)司美格鲁肽的抗炎症和抗氧化应激作用。①司美格鲁肽通过降低体重而发挥抗炎作用:过度肥胖堆积在内脏的脂肪组织释放促炎脂肪因子,同时抑制抗炎脂肪因子分泌,引发全身的慢性炎症,通过激活JNK和IKKβ/NF-κB信号通路,在促进胰岛素抵抗的同时,也加速动脉粥样硬化的进展[29]。而司美格鲁肽通过降低糖化血红蛋白水平和体重来降低炎症标志物超敏C反应蛋白的水平,间接发挥抗炎作用[27]。②司美格鲁肽不依赖于降低体重和控糖而发挥抗炎作用:Jensen等[30]使用正电子发射断层显像/CT对晚期动脉粥样硬化的非糖尿病新西兰白兔主动脉进行检测,结果显示应用司美格鲁肽干预的家兔血管壁中M1巨噬细胞数量减少,这证实司美格鲁肽可不依赖于其降体重和降糖作用而减轻血管炎症反应。另一项研究[31]发现,司美格鲁肽在未达到减重剂量要求的条件下仍能通过抑制核因子-κB等多种炎症途径来抑制载脂蛋白E基因缺陷小鼠和低密度脂蛋白受体敲除小鼠动脉粥样硬化的发展。③司美格鲁肽减轻氧化应激水平:高血糖状态下,大量晚期糖基化产物导致内皮细胞和血管平滑肌细胞产生炎症反应和氧化应激,氧化应激与炎症相互促进形成恶性循环。研究证实司美格鲁肽显著抑制了高血糖诱导的炎症和氧化应激。(2)GLP-1RA保护血管内皮细胞和血管平滑肌细胞,维持血管结构完整。GLP-1RA可增加人内皮细胞中NO的合成,并改善内皮功能和乙酰胆碱诱导的血管舒张[5]。另外,McLean等[32]对比GLP-1受体缺失和未缺失小鼠接受司美格鲁肽治疗后的主动脉粥样硬化的进展,发现司美格鲁肽不通过血管内皮细胞上的功能性GLP-1受体仍能产生抗动脉粥样硬化的作用,但他们并未排除减重对动脉粥样硬化减轻的影响。其他GLP-1RA针对内皮功能和平滑肌增殖的研究也提供了一定的参考。在db/db小鼠的血管再狭窄模型中,利拉鲁肽通过提高NO生物利用度来抑制新生内膜增生[33]。Jojima等[34]也证实利拉鲁肽能激活AMPK信号通路和诱导细胞周期停滞来抑制血管紧张素Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞增殖,从而延缓动脉粥样硬化的进展,同样与其降糖作用无关。综合文献来看,司美格鲁肽通过和/或不通过其减重和控糖作用来达到抗炎作用并显著减轻炎症细胞的浸润,从而降低血管组织氧化应激水平。司美格鲁肽通过其抗炎和抗氧化作用从而保护血管内皮细胞和平滑肌细胞,维持血管结构稳定和完整,这是其抗动脉粥样硬化的重要作用途径(见图1)。

3.3 心肌梗死

研究人员在SUSTAIN-6试验[3]中发现,接受司美格鲁肽治疗的患者非致死性卒中的发病率下降了39%,而非致死性心肌梗死的发病率下降不显著,心血管死亡的发病率与安慰剂组相比无显著差异,最终导致三者的主要综合结局风险显著降低26%,两种剂量(0.5 mg和1.0 mg,每周一次)的司美格鲁肽均观察到类似的表现。Zimmerman等[35]开展了一项大型回顾队列研究,数据分析显示,不论是否具有心血管疾病风险,T2DM患者使用司美格鲁肽与脑卒中风险、心血管死亡风险和综合结局风险的显著降低相关,但在既往无心血管疾病的患者中,急性心肌梗死的风险无显著下降。

大量文献[5]证实在急性心肌梗死后和接受冠状动脉旁路移植术患者的围手术期给予GLP-1RA能改善患者预后。目前正在进行的研究也已证实司美格鲁肽显著改善实验小鼠的冠状动脉微循环。因而司美格鲁肽的心脏保护作用很可能是通过其对冠状动脉微循环的保护而实现的,而非通过保护冠状动脉造影可见的中、大血管。缺血再灌注通常伴随着冠状动脉微血管的损伤,微血管损伤发生的时间远早于大血管和心肌细胞的损伤。抑制缺血再灌注后ROS生成和细胞凋亡,对于改善心肌梗死患者的预后至关重要。另外早期研究[36]已证明艾塞那肽通过cAMP/PKA通路抑制高糖环境下的心脏微血管损伤。目前强调的糖尿病微血管并发症多为糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变和神经病变,针对心血管微血管损伤的研究急需引起重视(见图1)。

3.4 心力衰竭

相较于无T2DM的患者而言,合并有T2DM的心力衰竭患者症状更严重,死亡率增加37%[37]。虽然SUSTAIN-6试验表明,每周一次应用司美格鲁肽对降低心力衰竭患者住院率无显著影响,但Pérez-Belmonte等[38]通过对T2DM合并心力衰竭患者随访,发现司美格鲁肽降低了心力衰竭患者纽约心功能分级和血浆N末端脑钠肽前体水平,提高了患者的生活质量。这也提示在糖尿病初期尽早使用司美格鲁肽和长期坚持使用司美格鲁肽对心脏的保护作用。另一方面,由于司美格鲁肽降糖效应突出,能降低其他药物治疗的强度,大大减轻了患者肝肾负担[37]。目前各研究团队针对GLP-1RA与心力衰竭的关系进行了大量研究,总结相关机制有以下几点[39]:(1)改善内皮功能障碍,减少血管通透性;(2)降低血管中趋化因子、促炎介质和白细胞黏附分子的表达,抑制炎症细胞浸润;(3)RAAS激活标志物的表达;(4)其他间接作用,如调节血压、减重、调整肠道微生物组成、改善胰岛素抵抗等。但这些机制的阐述仍具有一定的局限性,原因在于研究人员大都选择小型啮齿动物构建疾病模型,GLP-1RA的心血管保护作用在动物实验中效果明显,而在人类是否具有相同效果尚需进一步证实[40](见图1)。

4 总结与展望

GLP-1RA对心血管的保护作用主要与其降糖、控制体重、改善胰岛素抵抗、抗炎症、抗氧化应激、保护血管内皮和平滑肌细胞以及其他直接或间接的作用有关。司美格鲁肽作为新型GLP-1RA,控制血糖能力稳定可靠,低血糖发病率低,其他副作用少,多数患者可在两周内耐受。除降糖和减重之外,司美格鲁肽在心血管方面具有显著的益处。合理运用司美格鲁肽可突出它的多效性作用,从而预防一系列糖尿病的慢性并发症。未来针对药物作用机制的研究很可能实现针对患者的个性化治疗。综合文献,笔者建议对糖尿病患者应尽早给予司美格鲁肽以尽可能减轻心血管并发症。另外,司美格鲁肽如何保护T2DM患者的冠状动脉微血管和其中的机制将会是今后研究的一大热点,将为糖尿病综合治疗开辟新思路。