甘油三酯葡萄糖乘积指数在心力衰竭中的研究进展

魏罗嫚 杨玉亭 和丽丽 郭艺芳

(1.河北医科大学研究生学院,河北 石家庄 050000;2.河北省人民医院老年心血管内科,河北 石家庄 050000)

心力衰竭(heart failure,HF)是由各种心血管疾病引起的复杂的临床综合征,在全球具有高发病率和死亡率的特点。据统计目前全球HF患病率为1%～2%,总患病人数超过2 600万,随着年龄的增长,HF发病率呈明显上升趋势[1]。流行病学调查[2]显示中国目前HF患病率约1.1%,较2000年增加了44%。社会人口老龄化的进展及冠心病、高血压、糖尿病等慢性基础病的增加,均会导致中国HF发病率升高。因此如何早期识别和诊断具有HF高风险的个体至关重要。甘油三酯葡萄糖乘积指数(triglyceride glucose index,TyG指数)是用于评估胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)的标志物。越来越多的研究证据表明TyG指数是HF发生发展的影响因素,现就TyG指数在HF中的研究进展做综述。

1 TyG指数概述

传统的用于评估IR的方法有高胰岛素-正葡萄糖钳夹法和稳态模型IR指数,但这两种方法操作复杂且耗时,在基层医疗机构推广有困难。随着对IR的不断研究,Simental-Mendía等[3]首次尝试将TyG指数用于评估IR,阳性预测值和阴性预测值分别为81.1%和84.8%。TyG指数是由ln[空腹甘油三酯(mg/dL)×空腹血糖(mg/dL)/2]计算得出,检测成本低,操作简便,在临床中可广泛推广。目前已有多项研究证实了TyG指数评估IR的价值。Almeda-Valdés等[4]通过比较不同体重的墨西哥人群个体,发现与金标准高胰岛素-正葡萄糖钳夹法相比,TyG指数评估IR具有高敏感性(96.5%)和特异性(85.0%)。Mazidi等[5]研究发现,TyG指数对于评估美国成年人IR具有较高的敏感性(75.9%)和特异性(71.9%)。Dikaiakou等[6]的研究纳入了367例希腊儿童,结果显示TyG指数预测IR的最佳值为7.91,敏感性为85%,特异性为61%。

2 TyG指数与HF流行病学的研究

HF主要表现为呼吸困难、咳嗽咳痰、乏力、心悸、颈静脉怒张、双下肢水肿、少尿无尿等一系列临床综合征[1],是多种心血管疾病的终末期,也是致死致残的主要原因之一。近年已有多项研究[7-10]报道了TyG指数与HF之间的相关性。一项关于美国社区人群TyG指数与HF发病风险的研究[7]发现,TyG指数每增加一个标准差,HF风险相应增加15%。中国的一项队列研究[8]比较了开滦和香港2个不同区域人群,结果显示TyG指数与开滦(HR=1.17,95%CI1.10～1.24)和香港(HR=1.13,95%CI1.05～1.22)的HF发病风险具有相关性,且2个队列在女性中的关联均比男性更强。另一项关于922例经皮冠状动脉介入治疗后患者的风险评估[9]发现,随着TyG指数的增加,HF的发生率呈明显上升趋势。此外,Han等[10]的研究发现TyG指数与HF患者发生心血管死亡或HF再入院相关。

3 TyG指数与HF机制的研究

3.1 线粒体功能障碍和氧化应激

IR可能增加心脏对脂肪酸的摄取和β氧化,使其超过线粒体氧化能力,导致线粒体功能障碍。IR还可以损害AMPK/PGC-1α信号转导通路,进而降低线粒体膜电位及ATP合成,导致心脏重构[11]。线粒体功能障碍会刺激活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生增加,反过来,ROS水平的增加会降低脂肪酸氧化能力,进一步推动线粒体功能障碍和细胞凋亡,并导致脂质蓄积、心脏纤维化和HF。

3.2 内质网应激和钙处理受损

内质网是细胞的Ca2+储存器,IR通过增加未折叠蛋白的蓄积,导致内质网应激。而IR还可以通过减少心脏组织对葡萄糖的摄取来抑制Ca2+ATP酶的活性,增加细胞内Ca2+水平,而Ca2+的超负荷会打开线粒体膜通透性转换孔导致能量缺乏和氧化应激[11]。反之,内质网应激会通过刺激c-Jun氨基末端激酶、蛋白激酶C等炎症激酶来抑制胰岛素信号转导[12]。内质网应激和钙处理异常的相互作用会增加心肌细胞凋亡、坏死和自噬,进而导致HF。

3.3 肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活

一方面,IR可以促进血管紧张素原、血管紧张素Ⅱ及血管紧张素Ⅱ受体的表达激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS);另一方面,血管紧张素Ⅱ可以通过抑制磷脂酰肌醇3激酶途径及诱导mTOR/S6K1信号转导途径,导致全身和心脏IR[13],二者相互作用。此外,血管紧张素Ⅱ和醛固酮可以增加NADPH氧化酶的活性进而促进氧化应激,还可以通过增强丝裂原活化蛋白激酶通路导致血管收缩[11]。并且RAAS激活可以增强机体免疫应答和炎症反应,如白细胞黏附、细胞因子表达和巨噬细胞浸润等[13]。以上这些都会进一步导致心肌纤维化、心脏舒张功能障碍和HF。

3.4 其他机制

IR会导致糖脂代谢紊乱,可以通过非酶糖基化诱导产生晚期糖基化终末产物(advanced glycation end product,AGE),而AGE可直接促进结缔组织交联,导致血管硬化。此外,AGE还可以通过激活核因子-κB信号转导通路增加细胞外基质蛋白沉积,进而促进心肌纤维化[14]。AGE还可以通过增加ROS的产生,促进炎症反应和心肌纤维化[15]。此外,血糖升高会通过影响己糖胺生物合成途径和O-GlcNAc糖基化修饰途径诱导线粒体功能障碍和左心室功能损害[16]。而脂质和脂质代谢物的过度累积会损害胰岛素代谢信号转导,导致心脏IR,促进炎症反应、心肌纤维化和舒张功能障碍。此外,IR还与代谢紊乱和低度炎症有关,代谢紊乱会诱发心脏亚细胞低度炎症,诱发心肌细胞损伤和死亡以及心脏纤维化,导致心脏舒张和收缩功能受损[13]。

4 TyG指数与HF常见危险因素的研究

4.1 TyG指数与冠心病

冠心病患者长期处于心肌缺血状态会降低心脏射血能力,导致心肌损伤及HF的发生。目前在多个国家的研究中均报道了TyG指数与冠心病的相关性。一项基于3 143例中国成年人的研究[17]发现,TyG指数与动脉粥样硬化性心血管疾病的风险相关,且在女性中的关联性比男性更高。Barzegar等[18]的研究报道了较高的TyG指数与冠心病的发生风险相关(HR=1.19,95%CI1.10～1.29)。此外,Won等[19]研究纳入了1 143例中老年人,通过冠状动脉CT检测发现TyG指数与冠状动脉钙化积分相关(OR=1.65,95%CI1.17～2.33),且TyG指数对健康人群冠状动脉斑块的预测价值优于高胰岛素-正葡萄糖钳夹法。另一项研究[20]发现TyG指数是冠状动脉病变程度的预测指标,与冠状动脉病变血管支数呈正相关。

IR可以通过内皮功能障碍,造成动脉壁的功能和结构损伤。内皮屏障破坏后会诱导血管内膜脂质的沉积、白细胞黏附,内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞凋亡等,进而促进斑块的形成和进展[21]。内皮功能障碍还可以通过影响血管活性物质一氧化氮,影响血管舒张及血小板聚集[22],而一氧化氮在平滑肌细胞增殖及脂质条纹形成中发挥重要作用。

4.2 TyG指数与高血压

高血压是HF的主要危险因素之一,机体长期处于血压升高状态会加重左心室负荷,诱导心室重塑。据统计中国目前约有2.445亿成年人确诊患有高血压[2]。因此,早期识别高血压对于减少疾病及其心血管并发症的发生发展至关重要。已有多项研究证实了TyG指数升高是高血压的潜在重要预测指标。Zhu等[23]研究发现TyG指数与高血压显著相关,且对中国老年人群高血压的辨别能力优于常规血脂和血糖参数。Simental-Mendía等[24]纳入了3 589例6～15岁的青少年,研究发现TyG指数升高与青少年高血压前期和高血压具有显著相关性。另一项关于TyG指数与成年人不同高血压亚型的研究[25]发现,较高水平的TyG指数与单纯舒张期高血压(OR=2.94,95%CI1.66～5.23)和收缩期及舒张期高血压(OR=1.82,95%CI1.33～2.49)呈正相关,而与单纯收缩期高血压没有明显关系。意大利、西班牙、墨西哥等多个国家对不同人群的研究[26-28]均证实了TyG指数升高与高血压患病率增加相关。

关于TyG指数与高血压的潜在机制尚未完全明确,可能与以下几个方面有关。(1)IR可以通过激活RAAS,促进近端小管中盐的重吸收和水钠潴留,导致血压升高[29]。(2)在人类和动物研究中,高胰岛素血症会激活交感神经系统,增加心输出量和外周血管阻力。交感神经系统的激活也会促进儿茶酚胺的分泌,导致血管平滑肌细胞和内皮细胞肥大,管腔狭窄[30],这些都与高血压的发病机制有关。(3)胰岛素可能通过增加内皮素的释放影响外周血管收缩与舒张,内皮素可以收缩血管,并减少前列腺素I2和前列腺素E2的合成,这些因素都会对血管扩张产生影响,最终导致血压升高[31]。(4)TyG指数与空腹血糖和空腹甘油三酯密切相关,而较高的血糖和血脂可能通过增加血液黏度,导致血压升高,且脂肪组织在外周血管中过度累积会进一步限制外周血管的舒缩并引起高血压[32]。

4.3 TyG指数与糖尿病

糖尿病患者常伴有全身大血管并发症,且糖尿病对心肌的损害也会影响心脏结构和功能。据统计每11例成年人中就有1例患有糖尿病,糖尿病患病人数在过去的30年中增加了3倍,目前全球糖尿病总患病人数约5.37亿[33],而中国的糖尿病患病率也呈逐年上升趋势。近年的一些研究也表明了TyG指数识别糖尿病的价值。Li等[34]的研究中TyG指数与糖尿病之间呈线性正相关。韩国的一项追踪12年的前瞻性研究[35]中,TyG指数与体重指数<25 kg/m2的中老年人糖尿病呈正相关。Pan等[36]发现TyG指数相较于中国内脏脂肪指数及脂质蓄积指数更有助于识别中国中老年糖尿病患者,且长期监测TyG指数变化对早期识别糖尿病高风险个体具有价值。研究[37]发现TyG指数相较血糖以及总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇等脂质标志物对糖尿病的预测价值更好。

糖尿病患者与IR的机制常归因于葡萄糖毒性和脂毒性[38],一方面,葡萄糖浓度持续升高会提高ROS水平,进而对胰岛β细胞产生有害作用;另一方面,血液中脂质代谢紊乱导致三磷酸腺苷减少,游离脂肪酸增加超过机体氧化能力,甘油三酯水平代偿性升高,这会抑制胰岛素活性,促进炎性细胞因子生成和肌肉分解代谢,而甘油三酯在胰岛组织中过度沉积也会直接破坏胰岛β细胞功能,增加IR,继而升高血糖。

5 小结

综上所述,TyG指数作为评估IR的指标,与HF具有密切相关性。IR可能从线粒体功能障碍、氧化应激、内质网应激、钙处理受损、RAAS激活、糖脂代谢紊乱及慢性炎症等多个方面影响HF及HF的常见危险因素如冠心病、高血压、糖尿病的发生发展。TyG指数作为一种简单易操作的指标对于早期识别和诊断HF高风险的个体具有重要意义。