天麻对癫痫的影响及潜在机制

吴纪添 张永全② 胡芷颖 陆婷钰 周明雪

癫痫是一种常见且严重的神经系统疾病，其主要由超同步放电引起并且易反复发作。它影响全球近5 000万人，给社会经济和医疗造成重大负担。目前治疗癫痫主要以药物治疗为主，但大约1/3的患者癫痫发作不受控制，无法阻止癫痫的发生或进展。对于产生耐药性的癫痫患者，手术通常是一种有效的治疗途径，然而由于术前评估的复杂性，癫痫手术仍未得到充分利用[1]。中药是中华民族千百年来战胜疾病的强有力武器，具有效优、价廉、副作用小等优点，可在一定程度上弥补西医治疗的不足，已经得到越来越多学者的认可[2]。现代研究表明，中药天麻具有抗癫痫的作用，具有息风止痉、平抑肝阳、祛风通络、补虚之效[3]。因此，笔者归纳了癫痫病因病机、临床研究现状，总结了天麻有效成分和相关复方对癫痫的影响，旨在为开发癫痫新药物提供参考。

1 癫痫的病因、治疗

1.1 西医方面 癫痫的发病机制与兴奋性和抑制性脑网络的失衡有关，包括中枢神经系统感染、离子通道基因突变、神经递质失衡、炎症物质激活、颅脑创伤等相关。虽然癫痫的发病机制尚未阐明，但主要是因为大脑区域的相关神经元异常放电，最终导致癫痫发作[4]。

目前癫痫的治疗方式有三种，包括针对病因治疗、药物治疗及手术治疗。（1）病因治疗：对于明确病因的癫痫患者可优先针对病因治疗。（2）药物治疗：抗癫痫药物现阶段仍然是临床上最广泛适用的治疗方法。临床口服抗癫痫药物主要包括传统抗癫痫药物，如苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠等；新型抗癫痫药物，如加巴喷丁、奥卡西平、拉莫三嗪等。部分研究证实，有30%的癫痫患者在予以合理药物治疗的情况下，病情仍进一步发展，称为难治性癫痫[5]。（3）非药物治疗：手术治疗是难治性癫痫最有效的方式，但其会造成不同程度的脑损伤，留下难以修复的神经功能损害，因此仍需要不断探索新的手术方式[6]。迷走神经刺激术目前仅作为难以手术切除的难治性癫痫的辅助治疗，其作用机制和远期疗效仍需要更多的研究来阐明[7]。立体定向放射治疗通过伽马刀照射致痫灶来实现抗痫作用，适用于无法切除，或者难以切除的致痫灶，但其会引起血细胞、皮肤及消化系统等较大的副作用[8]。脑深部电刺激疗法为难治性癫痫患者提供了新的治疗方案，该疗法效果确切，创伤小，但其价格昂贵、对操作者要求高、有效靶点单一及电池性能不够理想等仍是目前亟待解决的问题[9]。生酮饮食治疗癫痫的效果确切，但其只作为辅助疗法，而且对于三高人群及肾功能不全的癫痫患者使用有诸多限制[10]。

1.2 中医方面 中医学认为，癫痫属于“痫证”“痫病”等范畴，俗称“羊癫风”。癫痫首见于《素问·奇病论篇》曰：“人生而有病巅疾者……病名为胎病，此得之在母腹中时，其母有所大惊，气上而不下，精气并居，故令子发为巅疾也”。指出癫痫发病与先天因素息息相关。在《三因极—病证方论》中也曾记载：“夫癫痫病，皆由惊动……推其所因，无越三条，病由都尽矣”。历代不同医家对于癫痫的病因病机看法不尽相同，但总体认为该病属于本虚标实，由于风、火、气、痰、瘀等病理因素引起脏腑阴阳平衡功能失调，导致人体气机逆乱，元神失控而发为此病。

中医药治疗癫痫历史源远流长，疗效肯定。王行宽治疗癫痫缓解期以补肝肾、调气血为主，方选六味地黄汤加减；发作期以祛风痰、醒神窍为治法，方选导痰汤加减。肝风内动者，加天麻息风止痉、平抑肝阳；痰蒙神窍者，加石菖蒲豁痰醒神[11]。郑绍周教授将癫痫病机概括为正虚邪实，正虚主要为脾肾亏虚，邪实为风痰瘀阻滞[12]。将癫痫分为发作期与间歇期，发作期根据急则治其标的原则，以醒脑开窍、息风止痉为治则，药物常选如半夏、胆南星、麝香、石菖蒲等；间歇期根据缓则治其本的原则，以益气活血化痰为治则，药物常选黄芪、巴戟天、丹参等。

总的来说，癫痫的病机属于本虚标实，发作期应以息风止痉定痫治其标，缓解期应补益脾肾治其本。

2 天麻在癫痫治疗中的研究进展

天麻总属兰科草本类植物，以干燥块茎入药，现代药理学表明天麻含有大量天麻多糖、酚类物质、多种氨基酸及微量元素，其中天麻素、酚类和酚类苷及多糖类化合物被认为是主要活性成分[13]。天麻具有抗氧化、降血压、调血脂、提高免疫力、缓解疲劳等功效，在临床上常用于颅脑疾病、心血管疾病、胃肠道疾病等[14-15]。

袁斯远等[16]基于数据挖掘统计“中国知网”数据库中医药治疗癫痫的用药规律，发现使用频次前5位的中药分别为石菖蒲、胆南星、半夏、全蝎、天麻，其中天麻使用频率高达45.9%，这表明天麻被广泛运用于癫痫治疗。

3 天麻有效成分抗癫痫作用

3.1 维持氨基酸递质平衡 抑制性神经递质与兴奋性神经递质活性失衡被认为是中枢神经活动异常的关键机制，其中，γ-氨基丁酸（Gammaaminobutyric acid，GABA）是大脑中主要的抑制性神经递质，提高GABA的活性是治疗癫痫的一种方式[17]。An等[18]通过体内实验表明，天麻素可以通过抑制GABA转氨酶、琥珀酸半醛还原酶及琥珀酸半醛脱氢酶的降解来逆转突触间隙中低水平的GABA，从而降低大脑皮质的兴奋性。此外，天麻素还可以降低大脑中最重要的兴奋性神经递质—谷氨酸（activity of glutamate，Glu）的活性；文献[19]研究表明，与正常对照组相比，癫痫模型小鼠Glu的表达上升、GABA表达下降，经过天麻素处理后，癫痫模型小鼠痫性发作次数减少，发作程度较前减轻；同时Glu表达明显减少、GABA表达明显增加，推测天麻素主要通过维持抑制性神经递质与兴奋性神经递质的动态平衡，在促进Glu分解的同时提高GABA的合成，起到抗癫痫的作用。

3.2 抗神经炎症和抗氧化 根据免疫组织化学研究表明，在诱发癫痫持续状态后和慢性复发期间的啮齿动物大脑中出现炎症波，涉及各种细胞群[20]，比如促炎细胞因子，包括白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6在活化的小胶质细胞和星形胶质细胞中表达，环氧合酶2和前列腺素，在神经元中补体系统成分的上调，随着癫痫状态持续的时间延长，还会产生趋化因子及受体；相反，脑部炎症会促进神经元过度兴奋和癫痫发作。更有趣的是，越来越多研究表明，神经炎症和氧化过程之间存在广泛重叠，它们相互联系，相互影响[21]；在癫痫发作过程中伴随着活性氧（reactive oxygen species，ROS）升高，并且引发氧化应激反应，加重癫痫的发病程度；因此炎症反应及活性氧生活被认为是癫痫的结果，也是癫痫的原因，并且调节神经炎症相关因素和抗氧化可能是治疗癫痫的策略。

据报道，诱发癫痫发作后的TNF-α、IL-1β过度表达，而抗炎细胞因子如IL-10减少，并且根据临床数据表明，无法治愈的癫痫患者的IL-10水平显著降低[22]。有趣的是，在一项通过腹腔注射戊四唑（Pentylenetetrazole，PTZ）诱导小鼠癫痫发作的实验中表明，天麻素能够通过抑制MAPK信号通路，有效抑制神经胶质细胞活化，阻止TNF-α、IL-1β表达的同时上调IL-10的表达，抑制了炎症反应并减轻PTZ诱导的癫痫发作[23]。文献[24]研究表明，调控核因子E2相关因子/血红素加氧酶-1（nuclear factor erythroid 2-related factor 2/heme oxygenase 1，Nrf2/HO-1）通路在细胞抗氧化应激中起重要作用，同时Nrf2被激活后具有抗神经炎症作用。秦瑞怡等[25]在实验中发现，天麻素通过调控Nrf2/HO-1信号通路，使促炎症蛋白一氧化氮合 酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表达下调，抑制神经胶质细胞激活，从而减轻癫痫炎症反应，发挥神经保护作用。此外，尹明姬等[26]通过实验发现，天麻素能够调控细胞活性的PI3K/AKT通路，PI3K/AKT信号通路激活能够使叉头转录因子（forkhead box O3，FoxO3）磷酸化，同时上调多种靶基因包括超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）的转录，有助于清除自由基，使ROS水平下降，缓解氧化损伤引起的细胞凋亡。

3.3 抗神经元凋亡 神经元凋亡与癫痫发病过程息息相关，一旦凋亡信号通路被激活，会导致癫痫发作。在癫痫引起的脑神经损伤中，可引起Ca2+内流增加，诱导细胞色素C释放与细胞凋亡诱导因子结合，导致激活下游的关键调节位点Caspase-3，进一步促进细胞凋亡[27]。而Bcl-2是Bcl-2蛋白家族中的抗凋亡成员，在维持细胞凋亡与抗凋亡之间的平衡起着重要作用，同时其对线粒体中内源性核酸内切酶及细胞色素C释放具有抑制作用，通过阻止Caspase-3激活并抑制Caspase-3合成有一定作用[28]。因此，通过调节Caspase-3和Bcl-2表达可能成为抗癫痫的一种策略。

肖飞等[29]通过实验发现，与正常对照组相比，发现天麻素注射液干预致痫大鼠组的Bcl-2的mRNA表达增加，同时Caspase-3的mRNA表达明显减少，并且致痫大鼠的发病次数减少及痫性发作的程度减轻，这提示天麻素通过提高抗凋亡因子Bcl-2表达水平，降低凋亡因子Caspase-3的表达水平以发挥保护神经元的作用。类似的实验表明，与模型组比较，不同浓度的天麻素能显著延长预治疗组大鼠发作潜伏期平均时间，并且显著降低预治疗组在癫痫发作72 h的死亡率，同时基于免疫组化检测、Western Blot检测及免疫荧光染色检测证实了天麻素治疗组大鼠大脑皮质神经元抗凋亡蛋白Bcl-2蛋白表达明显升高和促凋亡蛋白Caspase-3明显下降，抑制了癫痫发生，从而发挥了脑保护作用[30]。

3.4 抑制神经突触重塑 突触重建在促进癫痫发展起着重要作用，其认为海马内苔藓状纤维发芽是重要的病理变化。海马生长相关蛋白-43（growth associated protein-43，GAP-43）是神经突触生长和可塑性的内在突触决定因子和突触重建的特异性标志[31]。在癫痫模型中，如果出现新的侧支及反应性突触再生，GAP-43表达水平明显增加，它是促进癫痫发作的关键因素，也是治疗癫痫的可能靶点。

文献[32]研究表明，点燃组大鼠海马结构内GAP-43免疫反应产物密度普遍增加，而天麻素能够降低海马内GAP-43的表达水平，结果提示天麻素能够抑制活动性苔藓纤维出芽和新的突触形成。除此之外，缝隙连接蛋白（connexin，Cx）被认为是缝隙连接的结构基础，而Cx-43形成缝隙连接的主要蛋白之一，与癫痫发作有着密切关系。曹亚芹等[33]研究表明，运用天麻素干预癫痫小鼠，能明显降低小鼠癫痫发作频率及发作级别，并且大剂量的天麻素效果优于小剂量组，同时天麻素干预后能降低颅内Cx-43的表达，阻止异常缝隙的连接，间接地降低了突触的数目和电传导性，进一步减少通过电突触偶联的神经元数目，缩小了神经元同步化放电的范围，从而抑制癫痫发作。

3.5 天麻联合用药 癫痫病机往往与风、痰、瘀相关，临床上天麻除了与祛风、化痰、化瘀等中药搭配外，还联合西药抗癫痫。此外，天麻联合远志能够抑制脑内神经递质的释放及降低脑内单胺类物质的水平，从而抑制癫痫发作[34]。薛莉等[35]研究表明，天麻联合卡马西平能够降低体外癫痫大鼠脂质过氧化物水平，通过清除氧自由基控制癫痫发作。

3.6 天麻相关复方 田茸等[36]研究表明，半夏白术天麻汤加减（半夏、天麻、茯苓、橘红、白术、甘草）能减少大鼠癫痫发作频率，这可能通过靶向癫痫大鼠海马microRNA-146a-5p，抑制炎症反应相关。此外，田茸等[37]临床研究表明，运用加味半夏白术天麻汤（半夏、天麻、茯苓、橘红、白术、甘草、桃仁、红花）能有效减少癫痫发作频率，减轻发作程度，并且缩短发作时间。刁丽梅等[38]亦通过实验发现，定痫汤（天麻、川贝母、琥珀、半夏、茯神、胆南星、茯苓、远志、丹参、全蝎、陈皮、石菖蒲、僵蚕、麦冬、辰砂）能激活Wnt/β-连环蛋白（β-Catenin）信号通路，下调β-Catenin、Wnt3a的表达，达到保护神经元以抑制癫痫发作的目的。

4 总结

癫痫发病率不断增加且预后欠佳，迫切需要寻找新的治疗方法，中医认为癫痫与风、痰、瘀关系密切，属本虚标实，治疗应补虚祛邪。而天麻作为祛风的代表药物之一，可联合用药或复方通过多种途径抑制癫痫发作，天麻有效提取成分具有维持氨基酸递质平衡、抗神经炎症和抗氧化、抗神经元凋亡、抑制神经突触重塑等控制癫痫发作频率及降低发作程度。总而言之，天麻治疗癫痫具有良好的前景，但目前针对天麻对癫痫的研究仍相对较少，且大部分研究停留在动物实验，一定程度上限制中药抗癫痫的发展，需采用多技术结合确定天麻的起效成分、起效时间、起效药量及起效浓度，以便于建立其高质量的治疗方法，更好地应用于临床；同时，基于天麻通过多靶点、多途径发挥抗癫痫的功效，往后通过更精准、更高效的药物递送途径也许是日后研究重点，同时深入研究天麻抗癫痫的作用机制十分有必要。