伊维菌素乳膏在丘疹脓疱型玫瑰痤疮中的应用

刘萍，曾奇峰，贾瑞玲，刁庆春，王禹毅

玫瑰痤疮是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，全世界发病率平均为5.46%，我国的发病率约为3.48%，女性多于男性[1]。玫瑰痤疮好发于面中部隆突部位，皮肤表现包括毛细血管扩张、红斑、丘疹和脓疱，并伴有灼热、水肿、干燥、刺痛等症状[2]。玫瑰痤疮分为红斑毛细血管扩张型、丘疹脓疱型、增生肥大型和眼型4种亚型。临床上，患者各亚型间可相互转换或重叠。丘疹脓疱型炎症较重，其特征是持续性红斑及丘疹、脓疱，病理主要表现为血管及毛囊皮脂腺周围淋巴组织细胞的浸润[3]。玫瑰痤疮的发病机制尚不清楚，目前认为与遗传因素、神经血管调节功能异常、免疫失调、皮肤屏障破坏、微生态紊乱和环境因素等有关[4]。

伊维菌素是阿维菌素家族的半合成大环内酯衍生物，具有抗炎和广谱抗寄生虫双重作用[5]。2014年，1%伊维菌素乳膏在美国作为外用治疗玫瑰痤疮药物上市[6]，此后陆续在欧洲[7]、加拿大[8]等国家和地区上市。虽然我国目前暂未上市，但《中国玫瑰痤疮诊疗指南(2021版)》将1%伊维菌素乳膏作为A级证据推荐治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮[1]。

1 可能的作用机制

1.1抗炎作用 伊维菌素在各种临床前研究中显示出抗炎特性。与正常皮肤相比，玫瑰痤疮患者面部皮肤中大量存在抗菌肽(antimicrobial peptide，AMPs)。Cathelicidins AMP (CAMP) 属于人类表皮抗菌肽家族成员，只有1种抗菌肽产物LL-37，已证明可促进细胞炎症。玫瑰痤疮患者LL-37水平升高被认为是丝氨酸蛋白酶激肽释放酶-5(KLK5)异常高水平的结果。有学者研究[9]发现伊维菌素能抑制骨化三醇刺激的NHEK细胞KLK5和CAMP基因表达及蛋白分泌。伊维菌素可以通过抑制表皮KLK5的表达，预防异常LL-37导致的玫瑰痤疮炎症反应。

研究[10]发现伊维菌素在体外和小鼠体内抑制脂多糖(LPS)诱导的促炎细胞因子的产生，包括TNF-α、IL-1b和IL-6。伊维菌素还抑制LPS诱导的体外巨噬细胞一氧化氮和前列腺素E2(两种炎症介质)的分泌[11-12]。

1.2抗蠕形螨作用 尽管蠕形螨与玫瑰痤疮的因果关联存在争议，但研究表明大量毛囊蠕形螨可通过天然或获得性免疫加重炎症过程，特别在丘疹脓疱型玫瑰痤疮发病过程中起重要作用[1]。伊维菌素是一种广谱抗寄生虫药，具有对抗各种寄生虫包括蠕形螨的活性[5]。伊维菌素可与无脊椎动物神经细胞与肌肉细胞中谷氨酸门控的氯离子通道选择性地高亲和力结合,从而导致细胞膜对氯离子通透性的增加,引起神经细胞或肌肉细胞超极化,使寄生虫麻痹或死亡，而人类或其他脊椎动物不拥有这些氯通道[9]。

一项临床研究[13]纳入蠕形螨密度>15/cm2的20例丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者，所有受试者1次/d 使用1%伊维菌素乳膏，至少持续使用12周，通过皮肤表面活检评估治疗后蠕形螨密度，并通过RT-PCR和染色测定细胞因子(IL-8、IL-37、HBD3、TLR-4、TNF-α)水平表达。研究结果发现1%伊维菌素乳膏显著降低了蠕形螨密度，蠕形螨平均计数从基线时的99.9/cm2降至6周治疗后的3.8/cm2。12周后，计数降低到0.8/cm2。试验结束时，所有细胞因子的基因表达水平均降低。研究部分显示了1%伊维菌素乳膏具有抗蠕形螨的作用。

2 药代动力学

伊维菌素可以口服和局部给药，但丘疹脓疱型玫瑰痤疮推荐局部外用治疗[14]。使用1%伊维菌素乳膏1次/d，伊维菌素的血浆浓度在治疗2周后达到稳定状态。稳定状态下，伊维菌素在局部使用后10 h内达到最大血浆浓度，在52周以上的长期治疗中，药物没有出现系统性蓄积[15]。

伊维菌素与白蛋白结合，具有高度脂溶性，可在全身广泛分布。伊维菌素通过肝微粒体内的细胞色素P450系统代谢[14]。在人类肝脏中负责该化合物生物转化的主要异构体是细胞色素P-4503A4，将药物转化为至少10种代谢物，其中大多数为羟基化和去甲基化衍生物。在1次/d 1%伊维菌素乳膏并持续使用28 d的患者中，药物的终末半衰期平均为6 d[14]。就排泄途径而言，伊维菌素及其代谢物主要通过粪便排泄(99%)，只有1%通过尿液排泄[16]。1%伊维菌素乳膏的药物相互作用尚不明确，然而，鉴于CYP3A4在伊维菌素代谢中的作用，建议1%伊维菌素乳膏与CYP3A4有效抑制剂谨慎联合使用，因为伊维菌素的血浆浓度可能会增加[7]。

3 临床疗效

3.1与安慰剂比较 两项针对成人丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者的12周Ⅲ期临床试验(研究1样本量 451 vs. 232，研究2样本量 459 vs. 229)采用研究者整体评估得分(IGA)和炎性病灶计数比较1%伊维菌素乳膏和安慰剂的疗效差异[17]。在12周时，1%伊维菌素乳膏达到IGA评分≤1(清除/几乎清除)明显优于安慰剂(分别为38.4% vs. 11.6% 和 40.1% vs. 18.8%)。对于炎性病灶计数，两个研究从基线到12周1%伊维菌素乳膏和安慰剂之间的平均差异分别为-8.13和-8.22。研究数据表明，在12周时1次/d 1%伊维菌素乳膏明显优于安慰剂。

3.2与甲硝唑比较 一项研究[18]将962例中重度成人丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者随机分配为1次/d 1% 伊维菌素乳膏组(n=478)和2次/d 0.75%甲硝唑乳膏组(n=484)。在第16周，1%伊维菌素乳膏组在减少炎性病灶计数方面明显优于0.75%甲硝唑乳膏组(83.0% vs. 73.7%)。IGA评分(清除/几乎清楚)1%伊维菌素乳膏组也优于对照组，分别为84.9%和75.4%。

3.3与壬二酸凝胶比较 在3.1中提到的两项安慰剂对照试验在16周结束后，继续延长观察40周。在延长期，在前期研究中随机分配到1%伊维菌素乳膏组的患者继续1次/d 1%伊维菌素乳膏(n=412和428)治疗，而最初随机分配到安慰剂组的患者则改为2次/d 15%壬二酸凝胶(n=210和208)治疗[19]。

在总共52周治疗后，1次/d 1%伊维菌素乳膏大部分受试者都达到IGA<1(研究1和研究2分别为71.1%和76.0%)，而在12周时数据分别为38.4%和40.1%。2次/d 15%壬二酸凝胶受试者在总共40周治疗后达到IGA<1的比例分别为59.4%和57.9%。

3.4复发率 399例1次/d 1%伊维菌素乳膏和358例2次/d 0.75%甲硝唑乳膏治疗16周后达到 IGA评分≤ 1的玫瑰痤疮患者停止用药，并进行每4周1次的随访，共随访36周，观察复发率[20]。复发定义为IGA评分≥ 2，复发率定义为36周随访中复发患者百分比。与甲硝唑组相比，伊维菌素组首次复发的中位时间更长，两组分别为85 d(95%CI:85～113 d) vs. 115 d(95%CI:113～165 d)。在36周时，使用1%伊维菌素乳膏患者中有62.7%复发，而使用0.75%甲硝唑乳膏患者复发率为68.4%。

4 安全性和耐受性

1%伊维菌素乳膏不良反应多为轻中度，是一种相对安全的药物。成人中重度丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者外用1%伊维菌素乳膏后最常见的不良反应为包括皮肤瘙痒、干燥和灼热感(均小于3%)等，但只有2%的患者因为不耐受停药，且耐受性不受年龄影响，18～65岁与大于65岁患者差异没有统计学意义[5,16]。在16周的试验中，1%伊维菌素乳膏的耐受性与0.75%甲硝唑乳膏的耐受性大致相似(2.3% vs. 3.7%)[18]。在52周的长期观察中，1%伊维菌素乳膏耐受性优于15%壬二酸凝胶(1.9% vs. 6.7%)[19]。

5 卫生经济学评价

在美国，与2次/d 0.75%甲硝唑乳膏相比，1次/d 1%伊维菌素乳膏的成本更高，但临床获益更大，每质量调整生命年(QALY)的增量成本效益比为13 211美元。对于1 000例丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者，与2次/d 0.75%甲硝唑乳膏相比，1次/d 1%伊维菌素乳膏在3年内提供了额外的72 922 d(200年)无病天数。1次/d 1%伊维菌素乳膏的每无病日成本低于2次/d 0.75%甲硝唑乳膏(4.54美元vs. 4.85美元)。

与2次/d 15%壬二酸凝胶相比，1次/d 1%伊维菌素乳膏有更低的总成本和更大的临床益处(无病天数、患者治愈、QALYs)[21]。

6 总结

1%伊维菌素乳膏是一种治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮相对耐受、有效和安全的新型外用药物，现在已在多个国家的指南中推荐使用[5]。越来越多的证据表明玫瑰痤疮的病理生理与蠕形螨的过度生长有关，最近的研究表明成功治疗玫瑰痤疮与蠕形螨密度降低存在强烈的相关性[22-23]。伊维菌素对丘疹脓疱型具有抗炎和杀螨作用，然而，也不能排除伊维菌素的抗炎作用实际上是由于其杀螨作用降低了先天免疫系统对蠕形螨的反应[23]。现有的临床试验数据显示，与0.75%甲硝唑乳膏和15%壬二酸凝胶相比，1%伊维菌素乳膏治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮无论在短期还是长期疗效都有优势，且安全性也相对更好[18-19]。但是，玫瑰痤疮容易复发的问题并没有解决，虽然与0.75%甲硝唑乳膏相比，1%伊维菌素乳膏治疗后复发间隔时间更长(复发时间中位数115 d)，但在36周的随访时间中，仍有高达62.7%的患者复发[20]。值得注意的是，目前的研究仅限于欧美白人丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者，因此，尚需要在中国人群中开展高质量的研究来验证1%伊维菌素乳膏治疗中国丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者的疗效和安全性。