伊维菌素长效制剂研究进展

梁 妍，石紫薇，夏晨阳，陆锡宏，李雪虎，辛志君

(1.中国科学院 近代物理研究所，甘肃 兰州 730000；2.西藏自治区农牧科学院 畜牧兽医研究所，西藏 拉萨 850009)

伊维菌素(Ivermectin，IVM)是一种重要的十六元大环内酯类抗生素，具有广谱、高效、安全、机体组织渗透性强、持续时间长、不易产生耐药性等诸多优点.临床研究结果表明，其对家畜胃肠道线虫、体外寄生虫具有良好的驱杀效果.1981年伊维菌素作为兽用抗寄生虫药在法国上市，并迅速成为全世界使用最广泛的抗寄生虫药物.

长效制剂是指在规定的环境中，通过适当的制剂方法延长药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄的过程，从而达到延长药物作用的一类制剂.根据药物在体内的释放速度不同可分为缓释制剂和控释制剂两种.与常规传统制剂相比,长效制剂具有疗效平稳持久、降低药物的毒副作用、减少给药次数、降低用药剂量等优点.因此，研制和应用长效驱虫制剂可有效防治动物寄生虫病，显著提高经济效益，促进畜牧养殖业健康发展.

1 伊维菌素制剂分类

按制剂的发展史及研究现状，伊维菌素制剂可分为三类，第一类：传统剂型，如伊维菌素预混剂、片剂、注射剂等；第二类：伊维菌素长效制剂，即伊维菌素缓、控释制剂，如伊维菌素缓释巨丸剂、控释胶囊等；第三类：伊维菌素靶向制剂，如伊维菌素脂质体、纳米乳等.本文拟对伊维菌素长效制剂的研究现状及发展前景进行综述.

2 伊维菌素长效制剂研究进展

2.1 伊维菌素缓释巨丸剂

1985年Pope等人首次完成了伊维菌素缓释巨丸剂的研制工作，1998年Forbes等人研制出缓释作用长达100天的伊维菌素缓释巨丸剂，随后Merial公司实现了伊维菌素浓缩剂的生产上市.伊维菌素浓缩剂对肺丝虫、钩虫、圆线虫、疥螨、虱等多种体内外寄生虫均有良好的驱杀作用，药效最长可持续135天[1]；同时还可有效预防牛胃肠道寄生虫病和羊疥癣[2-3].研究发现该制剂还可有效防治绿蝇疽症及鼻蝇疽[4]，杀灭乔氏痒螨虫卵[5].已上市产品还有绵羊用长效制剂，该药物能有效驱除胃肠线虫、肺线虫、疥螨和羊蜱蝇，预防体外寄生虫再次感染，作用时间达100天以上.徐慧斌等[6]研制出伊维菌素长效控释丸，绵羊体内的药代动力学试验证明药物持续时间达110天以上.

2.2 伊维菌素控释胶囊

伊维菌素控释胶囊可有效预防和治疗动物体内外寄生虫感染.20世纪90年代，国外相继开展了伊维菌素控释胶囊的临床及应用研究.Gogolewski等[7]用伊维菌素控释胶囊治疗母羊胃肠道线虫病，研究表明释药速率1.6 mg/d，药效可持续100天以上.后续研究发现，该制剂可有效治疗和预防羊鼻蝇，单剂量有效率达100%，作用时间长达90天[8].Rehbein等[9]采用伊维菌素控释胶囊杀灭羊胃肠道线虫及痒螨等寄生虫，临床试验证明该制剂以每天20 mg/kg的速率释药，可持续作用100天，驱虫有效率可达99%，用药4周后可完全治愈羊痒螨病.

2.3 伊维菌素长效注射剂

伊维菌素长效注射剂由部分溶解的伊维菌素和部分悬浮的伊维菌素颗粒组成的油悬剂，能在迅速驱杀成虫的同时防止虫卵孵化后的再次感染，药效可维持45天.已上市的该类制剂含伊维菌素有效成分3.15%，可有效防治痒螨虫病，作用时间持续56天[10-11]，牛体内药代动力学试验证明：该制剂的血药浓度可维持至90天以上[12].近年来，我国科研人员相继开展了伊维菌素长效注射剂配方、临床试验和药代动力学研究.任丽君等[13-14]研制出新型硬脂酸铝蓖麻油伊维菌素缓释注射液，绵羊体内的药代动力学研究表明该药物可持续作用4个月.徐玉生等[15]应用1%伊维菌素长效注射液治疗牧羊犬蠕形螨病效果显著，局部型蠕形螨病用药后3天即可有效控制病情发展，1周内出现明显好转，10天左右完全治愈；全身型蠕形螨病需要治疗15天即可痊愈.弓广智等[16]对自制伊维菌素长效注射液进行小鼠急性毒性试验，结果表明其LD50=257.04 mg/kg，95%可信限范围为192.84～342.61 mg/kg，符合低毒标准，临床皮下注射使用安全.蔡泽川等[17]研制的1.6%伊维菌素长效注射剂，疗效试验证明中剂量组(0.8 mg/kg)对绒山羊细颈线虫、马歇尔线虫、乳突类圆线虫、蜱等多种体内外寄生虫有良好的杀灭效果，药效可维持49天以上.李春花[18]等采用3.5%伊维菌素油悬长效制剂对自然感染肺线虫的绵羊进行驱虫试验，分别以低(0.4 mg/kg)、中(0.6 mg/kg)、高(0.8 mg/kg)体重剂量颈部皮下注射，结果表明各剂量组驱虫率均达96%以上，防治效果达42天以上.临床研究表明伊维菌素长效注射液对兔螨虫病疗效显著.赖为民等[19]按0.3 mL/kg体重剂量治疗66只患痒螨病的肉兔，有效率和治愈率均达98.48%，治疗后5 个月内复发率仅为1.52 %；任永军等[20]研究发现伊维菌素长效注射液药效时间可有效覆盖兔疥螨、痒螨生活史，用药后14天无活疥螨、活痒螨存在，无重复感染现象.

2.4 伊维菌素微球制剂

伊维菌素微球是以高分子聚合物材料作为载体，将药物分散、吸附于高分子聚合物骨架中，制成直径1-250 μm球状颗粒.据报道，国外研制的伊维菌素微球注射液可有效防治牛蜱虫感染，对角蝇及其幼虫驱杀效果显著，药效可维持70天[21-22].伊维菌素微球制剂也引起了国内科研工作者极大的关注，王敏儒等[23-25]以聚乳酸为载体,采用乳化溶剂挥发法成功制备伊维菌素聚乳酸微球，体外释药试验显示，微球释药缓慢且稳定，无明显突释现象，研究表明该制剂治疗兔螨病效果较好，给药组50天内未见重复感染.肖田安等[26]研究发现伊维菌素聚乳酸微球对山羊胃肠道线虫虫卵具有良好的驱除作用，给药后14天虫卵减少率可达100%，给药后91天虫卵减少率为74.3%，给药后123天虫卵减少率为61.8%，药效可维持120天.武正前等[27]采用响应面法优化伊维菌素聚乳酸微球制备工艺，优化后微球载药率为29.4%，微球粒径范围d≤80 μm，缓释效果明显，稳定性良好.

Liu课题组[28-29]采用玉米醇溶蛋白作为包被材料，以伊维菌素为模型药物，成功制备了伊维菌素玉米醇溶蛋白微球片剂，并研究不同缓冲体系对伊维菌素微球片剂药物溶出速度的影响，证明了胃蛋白酶加速伊维菌素溶出的作用关系.季青亚等[30]以猪蛔虫病为疾病模型，对研制的伊维菌素玉米醇溶蛋白微球片剂进行临床评估，疗效试验结果显示，体重剂量为0.3 mg/kg，用药后14天虫卵转阴率达到90%以上，药效可维持21天以上.

2.5 伊维菌素微囊、纳米粒制剂

到目前为止，国内外关于伊维菌素微囊、纳米粒制剂研究报道较少.胡颖等[31]研制出伊维菌素聚乳酸纳米粒，药效对比试验发现该制剂对兔螨病疗效较好，给药28天后没有发生重复感染.朱延生等[32]以转阴羊比例、虫卵转阴率、虫卵减少率为指标，进行了伊维菌素明胶缓释微囊组合剂驱虫效果研究，临床扩大试验结果显示：1.6 mg/kg剂量组给药后2～90天3项指标均达100%；给药后30～70天试验羊体内无曲子宫绦虫、莫尼茨绦虫虫体；缓释时间达3个月以上，可有效预防重复感染.冯海等[33]以明胶为囊材，采用单凝聚法制备了伊维菌素缓释微胶囊，包封率为63.2%，载药量为18.3%，微胶囊的正圆度高、表面平滑，粒径分布在20～50 μm，药物呈缓慢持续释放，体外累计释放率18 h为30.0%，44 h后为51.0%，缓释效果显著.

2.6 其他伊维菌素长效制剂

葛艳艳等[34]采用伊维菌素缓释皮下埋植剂防治银黑狐疥螨病，治疗组试验结果表明，伊维菌素缓释皮下埋植剂可有效清除疥螨，药效持续2～3个月，对银黑狐皮毛质量无影响，无毒副作用.预防组试验结果表明，伊维菌素缓释皮下埋植剂能有效预防幼狐感染疥螨病，成功率100%.刘营营等[35]以高效渗透促进剂氮酮、无水乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、丙二醇、α-吡咯烷酮等为赋型剂进行多种溶剂系统组合与筛选，研制出伊维菌素含量分别为0.5%、1.0%、1.5%的伊维菌素长效透皮剂，有望为兽医临床防控动物体外寄生虫病和线虫病提供更为方便有效的伊维菌素长效制剂.

3 存在的问题

虽然伊维菌素长效制剂的研究水平和应用范围有了长足发展，但是国内该领域研究相对薄弱，尚无成熟产品上市，主要存在以下问题.

3.1 生产工艺复杂且成本高

虽然国外已实现伊维菌素长效制剂工业化和自动化生产，但生产工艺复杂，成本偏高.国内还未实现伊维菌素长效制剂工业化和自动化生产.

与传统制剂相比，生产伊维菌素长效制剂所需仪器设备、载体、基质材料价格昂贵，限制了该类制剂的生产应用.

3.2 制剂类型相对单一

到目前为止，仅有伊维菌素浓缩剂、绵羊用长效制剂、伊维菌素控释胶囊等几个上市产品，国内外对伊维菌素长效制剂的研究大多仍停留在试验阶段，远未达到工业化水平.

3.3 耐药性问题

伊维菌素长效制剂是低剂量给药，但多次重复用药有可能会促使寄生虫产生耐药性.自20世纪80年代末起，许多国家都有寄生虫对伊维菌素产生抗药性的案例发生[36].因此，如何有效解决寄生虫耐药性，是伊维菌素长效制剂研发及应用亟待解决的难题.

3.4 药物组成单一

现有伊维菌素长效制剂药物组成单一，对高效、安全的复方长效制剂研究不够深入.

4 伊维菌素长效制剂发展趋势

多种药物合理配伍、联合释放，已成为伊维菌素长效制剂研究的热点.将不同作用机制的驱虫药物与伊维菌素合理地设计制成复方长效制剂，分阶段、分种类地释放药物，可以发挥药物协同作用，降低耐药性的产生，又能增强对不同虫种、不同发育阶段寄生虫的驱杀效果.因此，研制复方伊维菌素长效制剂是解决已有技术瓶颈的有效途径.伊维菌素长效制剂具有疗效持久安全、峰谷血药浓度波动小等优点，是目前治疗动物寄生虫病的理想剂型，拥有广阔的发展空间和巨大的市场潜力.加大伊维菌素长效制剂研发力度和应用范围，可有效防治动物寄生虫病，提高经济效益，对我国畜牧业、兽药产业乃至人民健康发展具有十分重要意义.