男性AMH溯源及其评估性腺功能与发育异常方面的应用进展

何人可，刘廷辉，陈俊瑶，黄丽聪，朱小明1，2，3，

(1.浙江大学 医学院附属妇产科医院妇产科，浙江 杭州 310006；2.浙江省女性生殖健康研究重点实验室，浙江 杭州 310006；3.浙江大学 生殖遗传教育部重点实验室，浙江 杭州 310006；4.浙江大学 医学院，浙江 杭州 310006)

抗苗勒氏管激素(Anti-Mullerian Hormone，AMH)是转化生长因子β超家族的成员之一，在男性体内AMH主要由睾丸间质细胞(Sertoli Cell，SC)产生，始于胚胎形成并贯穿整个生命过程[1-2].在男性胎儿的发育过程中，尤其是在胚胎生殖器发育的关键阶段(即妊娠7周左右)，男性性腺中AMH的高表达促进了苗勒氏管的退化，从而形成发育正常的男性生殖管道[3-4].同时高AMH水平也可能与睾丸生殖细胞成熟、睾丸分化及睾丸下降等有关[5].因此，胚胎早期AMH分泌的异常能导致性腺功能及发育的异常，而性腺功能及发育的异常也可以反过来通过AMH水平的高低变化来反映.

1 男性AMH的溯源

早期的胚胎同时具有分化成男性或者女性的潜能.性别分化的开始，原始的苗勒氏管(Mullerian)和沃夫尔管(Wolffian)同时存在.正常情况下，胚胎在第6周时，含有Y染色体胎儿的性腺在睾丸决定因子(Testis-Determining Factor，TDF)的作用下发育成睾丸[6].在第8周时，男性睾丸中的SC产生AMH，促使Mullerian管退化.在胎儿生长发育期间，AMH仅由SC细胞分泌，并且可以用作胎儿SC的功能标记物[7].在第9—11周时，睾丸间质细胞分泌睾酮，刺激Wolffian管发育成附睾、输精管、前列腺和精囊，同时AMH抑制苗勒氏管发育.在出生后前几天，体内的AMH处于最低水平，但在第1周后迅速增加，可能考虑是SC在体内大量增殖.AMH在第1个月内迅速上升，6个月时达高峰，然后在儿童期缓慢下降，至青春期维持在一个低水平[8-9].

AMH发生一系列变化的机制目前尚无定论.AMH在出生后的激增最有可能是因为促卵泡刺激素(Follicle-Stimulating Hormone, FSH)的浓度增加引起的[10].而后随着年龄增长和睾丸激素生成的增加，睾丸SC中AMH的表达降低.青春期AMH的衰退最有可能是此时期不同发育程度的SC中雄激素受体被激活后造成的.有研究表明，促性腺激素介导的抑制素B(Inhibition-B，INH-B)在青春期早期的增加与AMH水平的降低紧密相关，可能反映了雄激素介导的SC分化.低水平的AMH还可能与严重的促性腺激素缺乏症有关，提示SC群发育受损[11-12].而有研究表明，对成年雄性的睾丸组织行免疫组织化学染色后发现未着色，故认为成年男性血清中AMH的来源是未知的，但睾丸起源似乎有很大的可能[10,13].

2 AMH对于男性性腺功能的评估

AMH还能评估性腺功能,如协助性腺功能低下症的诊断、评估精子的发生及质量、睾丸的功能.

2.1 性腺功能减退症的评估

低促性腺激素性性腺功能减退症(HypogonadotropicHypogonadism，HH)是一种因雄性激素缺乏、减少或其作用不能发挥所导致的性功能减退性疾病，可发生在性腺轴(下丘脑-垂体-靶器官/靶细胞)的任何一个部位.有研究表明，新生儿中部分存在小阴茎或单/双侧隐睾等症状，但到了青春期，也有部分正常的男孩可能会出现发育及青春期延迟，在这种情况下很难将HH与之区分开来.但此时低INH-B和AMH水平可能会有提示作用，但也可能在正常范围内[16].而在先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(Congenital HypogonadolropicHypogonadism，CHH)的男性新生儿中发现促黄体生成素(Luteinizing Hormone，LH)和睾丸激素水平降低，这与外生殖器异常密切相关.该异常对CHH的阳性预测值为93%，而CHH 患者血AMH水平较高可能与青春期SC成熟的缺陷有关，故血AMH与此异常没有显著相关性[17].另外，在药物诱导下的获得性低促性腺激素性性腺功能减退症(Acquired Hypogonadotropic Hypogonadism，AHH)中AMH含量较高，但这一现象可以再次通过药物逆转[18].最后，在21-三体综合征的男性儿中涉及SC和Leydig细胞的联合功能障碍，从而导致AMH低于正常水平，但与隐睾症的存在无关，故在出生后不久就可以独立于隐睾而被观察到[19].因此，新生儿血AMH的水平测定有助于评估男性的性腺功能，从而为确定男性儿性腺功能低下的病因学诊断提供参考[20].

2.2 睾丸功能的评估

有研究表明[25-26]，AMH，INH-B和睾丸体积(Testicular Volume，TV)对青春期疾病和原发性睾丸损伤的早期诊断有用，并建议在所有儿童中进行测量，并将AMH和INH-B的测量值作为那些没有睾丸生长、临床可疑青春期疾病或有生精障碍风险的儿童的参考依据.这项检查或许可以及早发现睾丸、肾小管损伤，从而有助于预防成年后的男性不育症.血清AMH的测定也可用于评估性别发育障碍患者的睾丸组织质量和功能[27].

2.3 精子质量的评估

有大样本研究发现,血清AMH不能作为精液质量的标志物[21].同时，另有一项荟萃分析研究结果表明，血清AMH对非阻塞性无精子症(NonobstuctiveAzoospermia，NOA)男性的诊断无益[22]，且测定精液中的AMH和INH-B的水平对精子的提取标准制定没有价值.另一项研究表明[23]，在所有阻塞性无精子症(Obstructive Azoospermia，OA)的病例中，精液中AMH对精子的产生可能很重要，并且是SC发育的良好标志，但实际临床意义不大[24].

3 AMH对于男性性腺发育异常的评估

1997年NEJM提出，AMH可作为一种新的针对于男性性腺发育异常的诊断方法[28].最近研究表明[29]，AMH是性腺轴疾病儿童和青少年睾丸中类固醇和促性腺激素作用后的标志物，先天性、获得性无睾畸形或完全性腺发育不全的患者无法检测到血清AMH.AMH的低水平可能反映了原发性睾丸功能障碍，例如在某些患有隐睾症、单睾症，甚至是部分性腺发育不全的患者中.除了抑制苗勒氏管的发育，还可能参与睾丸的分化及新生儿睾丸的下降等，若异常会导致隐睾、单睾等发育畸形的发生.当AMH缺乏或AMH受体有缺陷时，苗勒氏管不能完全退化，但会形成苗勒管永存综合征(Persistent Mullerianduct Syndrome，PMDS).目前AMH的检测是评估儿童性腺功能的有价值且可靠的非侵入性参数[14-15].

3.1 对于隐睾症患者的评估

隐睾是许多不同病因的临床症状.其中，1%～2%的先天性隐睾症是由于睾丸迁移至阴囊失败而引起的.与正常位置的睾丸相比，未降下的睾丸的精索长度要更加短(平均值分别为1～1.5 cm).这与AMH刺激了Leydig细胞中胰岛素样因子-3(Insulin Like-3 Subsistence，INSL-3)的合成有关，它与睾丸引带的发育有关[30].在双侧隐睾(约75%的隐匿性睾丸和35%的腹股沟睾丸)的男孩中，AMH是低水平的，这表明存在SC障碍及功能缺陷[31].有学者也发现，与对照组相比，单侧隐睾(睾丸有膨大缺陷，呈液滴状.附睾小、发育不良，与睾丸分离等特点)的男性AMH较低[32, 33][34]，而手术是治疗隐睾的适宜手段.有人得出结论，术前检测AMH有助于隐睾症和DSD患儿的管理[35]，且可以评估术后的预后情况.有研究发现[36]，单侧隐睾患者术后1年，AMH浓度呈上升趋势，但在统计学上无统计学意义.

3.2 对于单睾症患者的评估

单睾症指的是只有一个单独的睾丸，同时存留的睾丸体积会代偿性地增大，能够代偿缺失的睾丸的功能，睾丸间质的功能很大程度代偿了，但降低的AMH和增高的FSH表明就算SC大量增殖，其功能也不足以完全补偿缺少的另一个睾丸的功能[37].

3.3 对于Klinefelter综合征患者的评估

Klinefelter综合征(Klinefelter Syndrome，KS)，即先天性曲细精管发育不全综合征.在青春期前没有明显的性腺机能减退的症状，血清AMH在儿童期和青春期早期是正常的.在青春期开始时，像正常男孩一样，雄激素也引起KS患者血清AMH的生理降低.然而，SC的功能从青春中期逐渐恶化，导致SC细胞中和血清AMH非常低甚至检测不到，这说明生殖细胞此时已经变性[38-39].这种下降是由于与青春期有关的曲细精管透明化引起的，而不是由于垂体-性腺轴水平调控机制的破坏引起的[38].

3.4 对于两性发育障碍患者的评估

当46，XY男性新生儿出生时具有模糊的甚至是女性外生殖器，即46，XY的性别发育障碍(Disorder of Sex Development，DSD).DSD可能是由于生殖器异常的形态发生或睾丸激素分泌或作用不良所致.在发育不全的DSD中，由于早期胎儿原发性腺功能低下会影响Leydig细胞和SC，导致胎儿的性腺无法产生正常水平的雄激素和AMH.而在非遗传性DSD中，Leydig细胞或SC一者中会受到影响.因此，血清AMH测定是评估DSD状态的患儿SC功能的有力工具.当DSD状态由睾丸异常测定(包括单纯性腺和部分性腺发育不全)引起时，AMH较低.而在睾丸激素分泌受损的患者中AMH正常或升高，但同时两组的血清睾丸激素均较低.在具有孤立性尿道下裂的男孩中，AMH和睾丸激素通常是正常的，表明没有睾丸功能障碍，应该怀疑畸形DSD.当尿道下裂与其他，如隐睾相关的临床表现同时发生时，性腺异常分泌激素的风险较高，或存在先天性器官缺损[40-42].

3.5 对于持续性苗勒氏综合征的评估

AMH基因突变而导致的SC特异性功能障碍，可能会导致永久性苗勒氏管综合征(Persistent Mullerian Duct Syndrome，PMDS)，是一种男性假两性畸形.PMDS的特征是在染色体正常分化的46，XY男性中掺杂着子宫和输卵管，通常在隐睾手术期间意外发现Müllerian导管残留物而被诊断.PMDS被归因于AMH活性不足、AMH受体异常、对AMH不敏感等.血清AMH水平有助于区分其病因：AMH受体突变患者的血清AMH正常、AMH基因突变患者的AMH水平极低或无法检测、对AMH不敏感血清AMH正常[43].但此症发病率低，仅见于个案报道，目前仍无定论[44-45].如果出现泌尿科症状，可以考虑手术切除苗勒氏管发育的残余物，但生育能力预后很差[46].

3.6 对于精索静脉曲张的评估

GoulisDCh等[47]对61名患有精索静脉曲张的不育男性和31名对照者进行了标准的男科学评估.所有生育力低下的男人都接受了精索静脉曲张切除手术，两组患者精索静脉中的AMH浓度无差异，其在精索静脉曲张患者中的临床意义还需进一步探索.

4 小结

血清AMH是评估儿科患者睾丸功能的极有帮助的标记，对男性性腺功能及发育异常有一定的临床意义,但仍缺乏大样本量的临床研究来明确其实际意义，也缺乏其基础研究变化的具体机制，有待进一步的深入研究.