我国人体蠕形螨及蠕形螨病研究进展

赵亚娥

西安交通大学医学部基础医学院病原生物学与免疫学系，陕西 西安 710061

蠕形螨，隶属蛛形纲、蜱螨亚纲、真螨总目、蠕形螨科、蠕形螨属，根据所寄生的宿主和形态特征，目前已知蠕形螨有140 个种或亚种，可寄生在犬、羊、牛、猪、猫、鼠、蝙蝠、熊猫与人等哺乳动物。人体蠕形螨通常寄生在毛囊、皮脂腺以及睑板腺丰富的部位，好发于面部。蠕形螨呈全球分布，主要通过直接或间接接触感染在人群中流行，各年龄段人群均可感染，成人感染率高。自1842年Simon发现蠕形螨后，人们最初认为蠕形螨在面部是不致病的，其与人类是共生或共栖关系。直到20 世纪30年代初期，有学者认为人体蠕形螨可能与毛囊糠疹和酒渣鼻存在关联。此后，有关蠕形螨感染与面部疾患的关系引起了国内外一些研究者的兴趣，相关研究报道逐渐增多，但遗憾的是，所得结论并不一致。在此背景下，我国学者也加入到了蠕形螨与蠕形螨病的研究行列，为人体蠕形螨防控作出了中国贡献。鉴于国内外有关蠕形螨与蠕形螨病的综述文献较多，已有内容不再赘述。本文重点对我国人体蠕形螨病防控与研究新进展进行综述，旨在推动蠕形螨病防控向纵深发展，减少蠕形螨病对人体的危害，提高人民生活质量和幸福指数。

1 蠕形螨致病性确认与致病机制

1.1 致病性确认 蠕形螨对人体的致病性经历了漫长的认识过程。人类发现蠕形螨已有180年的历史，起初很长时间内其被认为不具有致病性。直到1930 年，Ayres 首次报道在毛囊糠疹和酒渣鼻患者面部皮屑中检测到大量蠕形螨，提出蠕形螨感染可能与毛囊糠疹和酒渣鼻有关[1-2]。之后越来越多的临床病例报道和病例对照研究显示，在酒渣鼻、毛囊炎、痤疮、睑缘炎等患者中，颜面部蠕形螨的感染率明显高于健康人群[3-8]，杀螨治疗后症状缓解，提示蠕形螨具有致病性；但也有一些病例报道可能因样本量的问题并不支持这一结论[9-10]。部分临床医生也不认为蠕形螨具有致病性，认为蠕形螨在人群感染率很高，而出现皮肤损害的患者只有少数人，况且临床症状与蠕形螨感染度并不完全呈正相关；至于感染蠕形螨出现症状的少数患者，可能是由螨虫携带的化脓性细菌继发感染所致，蠕形螨只是皮肤的“过客”。为此，长期以来，蠕形螨的致病性一直处于搁置或争议状态。由于人体蠕形螨对寄生宿主具有“种特异性”，无法进行动物接种培养，这也限制了“科赫法则”对其致病性的直接验证。

Meta 分析（meta analysis）是目前解决同质研究结果不一致问题的有效方法。它能够对多个独立研究结果进行综合定量分析，具有扩大样本量、降低统计偏倚、提高检验效能的优点。我国学者于2010 年率先采用meta 分析对1950—2009 年发表的与蠕形螨感染相关的国内外病例对照研究进行综合定量分析，发现蠕形螨感染与酒渣鼻呈强关联（OR=7.57），与我国人群酒渣鼻发生也呈强关联（OR=7.32）[11]；蠕形螨感染与睑缘炎发生同样呈强关联（OR=4.89），与我国人群睑缘炎发生关联性更强（OR=6.08）[12]；蠕形螨感染与我国人群痤疮发生则呈中度关联（OR=2.95）[13]。据此间接确认了蠕形螨是酒渣鼻、睑缘炎和寻常痤疮等多种面部皮肤病重要的危险因素。研究成果一经发表，MedWire News与Reuters Health于2010 年先后以“Demodex folliculoruminfestation vital risk factor for rosacea，Rosacea significantly associated withDemodexinfestation”为题进行了专题报道，中国教育网、陕西省教育网以及西安交通大学新闻网等数十家媒体也进行了跟随报道或转载。2012年专家发表评论“Rare facial dermatological lesions associated withDemodexinfection, besides acne vulgaris”，自此人蠕形螨具有致病性的观点得到广泛认可。2017 年我国台湾皮肤科医生对蠕形螨感染与酒渣鼻发生的英文相关文献再次进行meta分析，蠕形螨感染与酒渣鼻发生存在强关联得以验证（OR=9.04）[14]。

大样本调查能够克服小样本调查存在样本偏倚的不足，提高统计检验效能。我国学者于2011年采用病例对照研究与多元回归分析对860例临床皮肤科患者蠕形螨的感染情况进行了大样本调查，发现30 岁以上油、混性皮肤人群更容易感染蠕形螨；蠕形螨与酒渣鼻（OR=8.1）、激素依赖性皮炎（OR=2.7）、脂溢性皮炎（OR=2.2）以及原发性皮炎（OR=2.1）具有统计学相关性；蠕形螨重度感染（螨虫数≥5只/cm2皮肤）在引起多种面部皮肤病方面起更重要的致病作用[15]。2011 年MedWire News再次发表评论“Demodexinfestation link with dermatitis and rosacea confirmed”。至此我国人群蠕形螨感染与面部皮肤病存在显著关联的结论得以确认。

为了提高我国对蠕形螨致病性的认知，我国学者早在2005 年就发表了有关人蠕形螨的各期形态照片[16-17]，并在人民卫生出版社出版了《蠕形螨与蠕形螨病的防制》视听教材（CD 光盘）[18]，系统介绍了蠕形螨的形态结构、生活史各期发育特征，以及致病性、诊断、流行与防制研究现状。随着蠕形螨致病性的确认，2016 年《中国寄生虫学与寄生虫病杂志》刊登了《人蠕形螨病：一种新现的螨源性皮肤病》，对蠕形螨病进行科普宣传[19]，着重介绍了蠕形螨病的发现过程、病原生物学特性、典型病例、临床分型、致病机制、诊断标准、检测方法以及预防措施与治疗药物，旨在提高全社会尤其是临床皮肤病专科医生对蠕形螨病的认知和重视，减少临床漏诊和误诊。

蠕形螨病逐渐得到全球医学界的共识，对蠕形螨与蠕形螨病的研究报道呈指数增长。通过对面部蠕形螨病与高度关联的酒渣鼻进行对比研究，发现了两者间隐藏着一定关系，“毛囊糠疹”和“酒渣鼻样蠕形螨病”作为面部蠕形螨病的两种常见名称，分别与临床上常见的“红斑型酒渣鼻”和“丘疹脓疱型酒渣鼻”很可能是同一疾病的不同诊断名称。至于蠕形螨感染出现的痤疮、毛囊炎、口周炎等临床表现则是面部蠕形螨病的不同变体[20]。至此人类对蠕形螨病的认知逐步趋近于真相。

眼蠕形螨感染不同于面部蠕形螨感染，造成的危害更加严重，近年已引起国内眼科学工作者的浓厚兴趣[21-25]。我国眼科领域对蠕形螨睑缘炎高度重视，2018 年亚洲干眼协会中国分会就“我国蠕形螨睑缘炎诊断和治疗”达成专家共识[26]，确认了蠕形螨是睑缘炎发生的重要病原体，认为毛囊蠕形螨寄居在睫毛囊，主要引起前部睑缘炎，皮脂蠕形螨多寄居在眼睑皮肤的皮脂腺和睑板腺，主要引起后部睑缘炎。临床症状缺乏特异性，多表现为反复发作的睑缘红、眼痒、眼干、眼烧灼感、异物感、畏光及分泌物增多，严重者可伴有反复睫毛脱落、视物模糊或视力下降。临床表现为睑缘炎、睑板腺功能障碍、结膜炎、角膜炎、睫毛异常、干眼、翼状胬肉、霰粒肿等。眼睑边缘睫毛根部出现圆柱形皮屑，是诊断蠕形螨睑缘炎的独特体征。这次会议达成的一系列共识，为我国临床诊断和防治眼蠕形螨病提供了统一标准。最新临床观察发现，眼蠕形螨病的发生与额部蠕形螨密度增加呈正相关[27-28]，提示眼部蠕形螨病很可能是由面部蠕形螨扩散而引起，有待从病原学角度进一步印证。

1.2 致病机制 目前蠕形螨的致病机制并不完全清楚。我国学者进行了探索性研究，认为蠕形螨致病性与以下因素有关。

1.2.1 蠕形螨的机械性损伤 在免疫缺陷或功能低下患者皮肤中，蠕形螨大量增殖，其具有坚硬的螯肢、须肢和带刺的四对足，寄生过程中机械性刺吸、破坏毛囊上皮细胞和皮脂腺细胞，引起毛囊角质细胞和皮脂腺细胞代偿性增生，临床出现皮肤毛孔粗大、油脂分泌增多，眼睑睫毛出现套筒样变化[29]；大量螨体、分泌物、排泄物堵塞毛囊口和腺管，皮脂外溢受阻，出现皮肤干燥、鳞屑增多、干眼以及睑板腺功能障碍等临床症状[30]。

1.2.2 细菌参与蠕形螨致病 2017 年我国学者基于变性梯度凝胶电泳（denatured gradient gel electrophoresis, DGGE）技术对蠕形螨体内菌群进行病例对照研究发现，葡萄球菌属增高和鞘氨醇单胞菌属减少与面部丘疹和脓疱的发生有关[31]。近期在蠕形螨中分离出另一种内共生菌，即柯式棒状杆菌亚种，能释放水解酶，参与蠕形螨的脂质代谢[32]。睑板脂质成分检测也发现，蠕形螨患者脂质成分发生变化，α-羟基脂肪酸代偿性增加，说明蠕形螨感染与睑板脂质成分改变有关[25]。

1.2.3 Toll 样受体参与蠕形螨致病 已有研究发现Toll 样受体（Toll-like receptors, TLRs）异常增高是酒渣鼻发病的关键因素[33]。Lacey 等尝试将毛囊蠕形螨与皮脂腺细胞共培养，发现IL-8 和IL-10 表达上调，而TLR2以及IL-1β和IL-6等表达差异不明显[34]。我国学者认为，TLR2 上调不明显，很可能与共培养细胞选择不当有关。毛囊蠕形螨寄生在毛囊漏斗部，不应该与皮脂腺细胞共培养，而应该选择角质形成细胞进行共培养。结果发现，随着毛囊蠕形螨数量增加，TLR2表达显著增加，髓样分化因子88（Myeloid differentiation primary response gene 88,MyD88）表达增加，诱导IL-1β、IL-6、IL-8、CCL2和激肽释放酶5（kallikrein 5,KLK5）上调，刺激B细胞和T细胞活化增殖，激活中性粒细胞，引起单核/巨噬细胞和T 淋巴细胞趋化，促进血管增生和炎症反应，临床出现皮肤发红、发痒、丘疹、脓疱等症状[35]。

2 蠕形螨病诊断与病原检测

2.1 蠕形螨病诊断 蠕形螨病在我国缺乏统一认证的诊断标准。目前面部蠕形螨病主要依据2016年赵亚娥[19]提出的诊断标准：①面部出现毛囊糠疹、红斑、丘疹、脓疱等皮肤损害；②病灶部位检出高虫荷的蠕形螨，标准为≥5只螨虫/cm2皮肤或5只螨虫/毛囊；③杀螨治疗有效，症状缓解或痊愈。三个标准同时满足，即可诊断为面部蠕形螨病。

眼部蠕形螨病诊断，依据2018年我国蠕形螨睑缘炎诊断和治疗专家共识：①双眼慢性或亚急性病程，临床表现为眼红、眼痒、异物感、霰粒肿、睫毛异常、眼睑充血和肥厚等，睫毛根部脂样袖套状分泌物是螨虫感染特异性的改变；②成人四个眼睑任一眼睑3根睫毛蠕形螨各期计数≥3只；③若螨虫数量低，可结合临床表现，诊断为疑似阳性[26]。

2.2 蠕形螨病原学检测 主要包括面部蠕形螨检测、眼蠕形螨检测和外耳道蠕形螨检测。

首先，透明胶带法（cellophane tape method,CTP）是我国用于面部蠕形螨检测的有效方法，具有检测面积大、检出率高、无痛无创的优点，适用于人群蠕形螨感染调查和获取成虫虫源，但需过夜，患者次日送检，依从性较差，不适合临床门诊快速检查[36]。其次，挤压法是我国临床门诊常用的检查方法，显微镜镜检可检查到各期螨虫，操作简单快捷，但受检面积有限，检出率较低[36]。再次，睫毛镜检法[37]是眼蠕形螨常用的检测方法。裂隙灯下拔取眼睫毛，最好选择拔取带有圆柱状鳞屑的睫毛，可检出各期蠕形螨。若圆柱状鳞屑致密，则加入荧光素溶液以溶解致密的鳞屑并刺激蠕形螨向外迁徙，提高检出率。最后，外耳道蠕形螨检测是通过收集耵聍等外耳道分泌物，镜检蠕形螨。

近年来，作为新兴的蠕形螨检测手段，激光共聚焦显微镜检查技术适用于面部和眼部蠕形螨检测。与传统的蠕形螨显微镜镜检法相比，具有以下优点：在体状态下即可对多个面部毛囊进行快速检测并计数，灵敏性高；适合眼蠕形螨病多次随访检查，减轻患者多次拔取睫毛的痛苦；实时成像可直接打印出螨虫感染图片，患者信任度更高。但存在难以鉴别蠕形螨的种类、无法准确计数[38]、检查耗时、设备昂贵等缺点，因此对蠕形螨诊断尚未普及。

3 蠕形螨病的流行与防治

3.1 蠕形螨病的流行 人体蠕形螨呈世界性分布，不同地区人群拥有独特的蠕形螨谱系和稳定的家族遗传特性，不会因居住地改变而发生改变[39]。白种人和黄种人对蠕形螨普遍易感，研究报道较多，其他人种感染报道相对缺乏。近年，佳木斯大学医学部在进行蠕形螨感染调查时发现，来自印度的留学生蠕形螨感染率为14.43%（42/291），低于中国学生32.80%（103/314）的感染率[40]。西安交通大学在一次寄生虫学实验课对学生进行蠕形螨检查时也发现，来自埃塞俄比亚的一名留学生有毛囊蠕形螨和皮脂蠕形螨混合感染，至于留学生是来中国前感染的，还是来中国后感染尚无法判定。文献追踪仅检索到在印度（棕色人种）有个别蠕形螨感染的病例报道[41-42]；在非洲土著中未检索到蠕形螨感染报道，是缺乏调查研究，还是因为当地地理与气候因素不易感染蠕形螨，有待进一步调查证实。

我国人群对蠕形螨普遍易感。蠕形螨感染的调查报道很多，多集中在对学生的调查。从调查结果来看，感染率有随年龄增长而增加的趋势；感染虫荷以轻、中度多见；感染虫种以单纯毛囊蠕形螨感染为主，单纯皮脂蠕形螨和混合感染较少；感染部位以颊部检出率较高；油、混性皮肤感染者以中、重度感染居多；成年人尤其是30 岁以上蠕形螨中、重度感染与酒渣鼻、痤疮、睑缘炎等面部皮肤病发生关联强度强于未成年人；共用卫生洁具会增加螨虫感染机会，增加每天洗脸频率可降低螨虫检出率；感染无性别和城乡差异[7,15,36,43-45]。

3.2 蠕形螨病的防治 人蠕形螨病治疗缺乏特效药，停药后易复发，因此亟待研发除螨效果好且毒副作用小的杀螨新药。目前临床常用治疗面部蠕形螨病的药物有：伊维菌素、甲硝唑、克罗米通、苯甲酸苄酯等。此外，多西环素、硫磺硼砂乳膏及扑灭司林等药物也被用于治疗蠕形螨病[19]。蠕形螨性睑缘炎的治疗以局部药物杀螨为主，茶树油制剂是目前已证实具有杀螨作用的眼部药物，临床常用茶树油眼贴及眼睑清洁湿巾[46]。需要强调的是，无论是面部蠕形螨病，还是眼蠕形螨病，要注意同步治疗，避免相互扩散，减少复发。

我国学者对蠕形螨的防制进行了一系列实验研究。离体蠕形螨杀虫实验发现，75%酒精具有很好的杀灭效果，15分钟即可杀死全部螨虫；但1%新洁尔灭、84 消毒液以及2%甲硝唑无体外杀螨作用[47]。艾叶油、桉叶油、樟脑油和丁香油等多种植物精油以及百特药液对离体蠕形螨均有良好的杀螨效果[48-52]。值得指出的是，茶树油对眼蠕形螨病具有很好的杀虫效果，已用于临床[53]。近年来，强脉冲光技术（intense pulsed light,IPL）已用于治疗蠕形螨引起的睑板腺功能障碍[54]，IPL发出波长50～1 200 nm的光作用于皮肤组织，转变为光热和光化学能，温度高达60 ℃，可起到杀螨作用。但需要注意的是，60 ℃明显超出了人皮肤能耐受的温度，临床上应慎用。

4 分子水平研究进展

4.1 DNA 水平 随着分子生物学技术的飞速发展，我国学者在分子水平对蠕形螨进行了一系列开拓性实验研究[55]。在蠕形螨分子水平研究空白的背景下，2009年率先在DNA水平展开了探索性研究。通过建立同种蠕形螨混合标本基因组DNA 提取方法[56]，实现对两种人体蠕形螨的随机扩增多态性DNA（random amplifid polysnorphic DNA,RAPD）和RAPD-SCAR分子标记[57-58]；通过近缘物种保守区分段设计通用引物、扩增、重组、测序和拼接，获得了两种人蠕形螨核糖体基因全序列，完成了二级结构预测和分子鉴定[59-60]。之后，基于几丁质合成酶基因和mtDNA cox1 和16S 序列片段，完成了毛囊蠕形螨、皮脂蠕形螨和犬蠕形螨的分子鉴定与系统发育分析，发现毛囊蠕形螨西班牙株与中国西安株无地理差异，分子鉴定并不支持我国学者依据形态差异认为存在毛囊蠕形螨中华亚种的提议[61-63]。

为了克服同种蠕形螨混合标本提取基因组DNA不能鉴别个体间差异的缺陷，2012年建立了单只螨虫DNA 提取方法[64]。基于mtDNA 16S 和cox1片段，对单只螨虫DNA 提取与鉴定，发现寄生在人面部的四个蠕形螨表型实为两个种，即末端为指状的毛囊蠕形螨和末端为锥状的皮脂蠕形螨[65]；确认了两种人蠕形螨与犬蠕形螨和山羊蠕形螨的亲缘关系，即人毛囊蠕形螨与犬蠕形螨亲缘关系较近，而人皮脂蠕形螨与山羊蠕形螨亲缘关系较近；通过对线粒体与核糖体多个基因片段序列鉴定结果比对发现，mtDNA 12S 和rDNA 28S D5 区对四种蠕形螨分子鉴定效能最高，有望成为蠕形螨分子鉴定和临床蠕形螨病分子诊断理想的DNA条形码[66-67]。

4.2 RNA 水平 我国学者在RNA 水平对蠕形螨也开展了系统的探索性实验研究。由于蠕形螨个体微小，仅为其他螨虫的百分之一甚至千分之一；通过人群流行病学调查，自患者面部获取大量蠕形螨非常困难；螨虫体壁几丁质厚，破膜困难，因此提取的RNA 量很难满足分子生物学实验的要求。2015年有学者尝试选择虫体较大、容易获取的兔痒螨为实验对象，建立螨虫RNA 提取方法[68]；通过反复改进，灵敏度由2 040 只兔痒螨减少到10 只[69]；2017 年探索蠕形螨与粉尘螨混合提取RNA 获得成功[70]；然而混合螨虫RNA 中蠕形螨占比低，降低了文库对蠕形螨功能基因的注释；通过进一步改进实验，最终建立了最少100只纯种蠕形螨的RNA提取方法[71]，为蠕形螨在RNA水平功能基因和致病相关基因研究奠定了实验基础。

2019年，Hu等[72]首次报道了两种人蠕形螨的转录组测序、功能基因注释与差异表达基因筛选验证的研究成果，得到了国内外相关研究人员的认同[73-75]。毛囊蠕形螨和皮脂蠕形螨由于寄生部位不同，其致病相关基因表达量不同。毛囊蠕形螨运动相关基因、调节能量平衡和糖酵解的重要能量代谢基因高表达，提示其活动能力强，需要的能量更多，导致的机械性损伤可能相对更严重。此外，筛选比对上的10 种尘螨变应原基因有9 种在毛囊蠕形螨高表达，提示毛囊蠕形螨可能与面部出现红斑丘疹、瘙痒等Ⅰ型变态反应有关。皮脂蠕形螨多种蛋白代谢酶基因的表达量明显高于毛囊蠕形螨，推测这些蛋白酶很可能与皮脂蠕形螨穿过真皮诱导Ⅳ型变态反应，出现皮肤结节有关。推测这些重要功能基因表达量的差异很可能与两种人蠕形螨的致病性差异存在关联，具体致病机制差异有待进一步研究。

5 结 语

路漫漫其修远兮。目前蠕形螨与蠕形螨病的基础研究仍然面临挑战。虫源获取困难直接限制了研究人员对蠕形螨致病机制的探索与杀螨特效药的研发。人蠕形螨对寄生宿主具有种特异性，无法进行动物培养；人群中、重度感染者少，离体螨虫在外界抵抗力弱，离体状态下1～2 天将发生自溶，短时间内很难获得大量满足实验要求的虫源样本[76-77]，导致相关研究工作推进缓慢。无论如何，随着蠕形螨致病性的确认，研究人员对蠕形螨与蠕形螨病的研究会逐步深入，临床医生对蠕形螨病的诊治将日益重视。目前皮肤科已将蠕形螨病列入常规门诊检查，一些美容整形医院开设了专门的蠕形螨病门诊[78]。可以预期，在我国科研工作者和临床医生共同努力下，不远的未来，蠕形螨的致病真相将大白于天下，我国蠕形螨病一定能得到有效防控。