泉州地区妊娠中期妇女血清铁与低甲状腺素血症的关系及影响因素*

周竟雄，林娇娇，黄志钦，段红红，黄惠斌**

(福建医科大学附属第二医院 a.内分泌科；b.妇产科，泉州 362000)

铁是人体必需的微量元素，妊娠中期孕妇易发生铁缺乏(iron deficiency,ID)，从而对妊娠安全及胚胎发育产生不利影响[1-2]。孕妇中甲状腺功能障碍亦多发，即便是轻度甲状腺功能不全也可能对妊娠结局及后代产生不良影响[3-4]。本研究旨在探讨泉州地区妊娠中期妇女ID与低甲状腺素(低T4)血症的关系及可能影响因素，以助于提高孕期的铁营养管理水平和指导甲状腺功能障碍的防治工作。

1 资料与方法

1.1 研究对象 从2015年10月至2018年3月在福建医科大学附属第二医院妇产科门诊接受甲状腺功能筛查的13～27孕周孕妇中筛选出甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)阴性的单胎妊娠孕妇514例。妊娠中期甲状腺激素及相关抗体参考值由制造商提供：游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)：12.0～22.0pmol/L；促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)：0.27～4.2mIU/L；TPOAb：0～34IU/mL。血清铁(serum iron，SI)参考值由制造商提供，以SI<11.0μmol/L为ID。碘营养评价标准参照WHO的标准[5]。单纯低T4血症：甲状腺自身抗体阴性，TSH水平正常，且FT4<参考值下限；亚临床甲减：TSH水平升高且FT4水平正常；显性甲减：TSH水平升高且FT4水平降低。排除标准：(1)甲状腺疾病个人史或筛查提示甲亢者；(2)服用影响甲状腺功能的药物(雌激素类除外)；(3)地中海贫血及其他血液系统疾病；(4)消化性溃疡、痔疮出血；(5)使用含铁的药物；(6)合并肿瘤、感染；(7)急慢性肝病；(8)妊娠剧吐、滋养层细胞病、先兆子痫。

1.2 方法 由专人进行问卷调查，记录人口统计学数据等。体质量指数(body mass index，BMI)=体重/身高2(kg/m2)。受试者均隔夜禁食8h以上,采集静脉血，血样离心分离出血清后送实验室检测或-80℃冰箱冻存直至进一步分析。SI及血脂等生化指标由全自动生化分析仪(Cobas C701，Roche公司，瑞士)测定，试剂由德国Roche公司提供，SI批内CV为1.31%～3.04%，批间CV为0.90%～1.50%；血红蛋白(hemoglobin,Hb)使用自动血液分析仪XE-5000(日本Sysmex诊断公司)测量；FT4、TSH、TPOAb测定采用固相化学发光酶免疫分析法(Cobas e601型，Roche公司，瑞士)，试剂盒由德国Roche公司提供，批内CV、批间CV均<10%。本研究已通过福建医科大学附属第二医院伦理委员会审查。

2 结 果

2.1 一般情况 妊娠期非甲状腺功能亢进且TPOAb阴性的孕中期妇女514例，年龄(29.07±4.14)岁，BMI为21.49(19.82,23.53)kg/m2，尿碘浓度130.15(95.55,191.10)μg/L，碘缺乏患病率59.14%(514例)；SI浓度18.88(15.54,23.03)μmol/L，基于低SI水平计算的ID患病率7.59%(514例)。

2.2 SI三分位分类的各组临床资料比较 根据SI浓度将妊娠中期孕妇按三分位分类分成3组，3组孕妇的年龄、总胆固醇(total cholesterol，TC)浓度比较差异无统计学意义(P>0.05)，中位数尿碘浓度先升后降，单因素方差分析组间无统计学差异(P=0.057)。随着SI浓度升高，Hb、HDL-C水平逐渐升高(均P<0.01)，FT4水平也随之升高(P<0.05)，三酰甘油(Triglycerides，TG)、BMI、载脂蛋白B(apolipoprotein B，APB)水平则逐步降低(均P<0.01)。载脂蛋白A(apolipoprotein A，APA)水平呈升高趋势，但组间比较无统计学差异(P=0.072)，低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)水平逐渐降低，但组间比较差异无统计学意义(P=0.355)。见表1。

表1 妊娠中期孕妇血清铁三分位分类的临床指标比较中位数(四分位间距)]

2.3 铁营养对甲状腺功能的影响情况 根据SI浓度将入组孕妇分成ID组和非ID组。ID孕妇FT4水平明显低于非ID孕妇(P<0.01)，低T4血症患病率明显高于非ID孕妇(P<0.05)。两组的年龄、尿碘浓度、TSH水平，以及亚甲减和甲减患病率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

表2 缺铁对孕妇甲状腺功能的影响[中位数(四分位间距)或

2.4 多元线性逐步回归分析 通过Spearman相关分析找出与SI及FT4存在相关关系的指标：以SI为因变量，以Hb、HDL-C、FT4、BMI、TG、LDL-C、APA、APB、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)为自变量纳入多元线性逐步回归模型。结果显示，校正TG、LDL-C、APA、DBP、FT4后，Hb、HDL-C与SI独立正相关(分别为β=0.245，P<0.001；β=0.124，P=0.004)，BMI、APB与SI独立负相关(分别为β=-0.139，P=0.001；β=-0.169，P<0.001)；以FT4为因变量，以年龄、TC、TG、LDL-C、HDL-C、空腹血糖、APB、SI、BMI为自变量纳入多元线性逐步回归模型，结果显示，校正TC、LDL-C、HDL-C、空腹血糖、SI后，BMI、APB、年龄、TG与SI独立负相关(分别为β=-0.265，P<0.001；β=-0.177，P<0.001；β=-0.137，P=0.001；β=-0.102，P=0.025)。见表3。

表3 妊娠中期妇女以SI、FT4为因变量的多元线性回归模型

3 讨 论

临床研究常使用血清铁蛋白(serum ferritin，SF)作为评估妊娠期ID的指标,但考虑到炎症和妊娠期生理性血液稀释会影响SF浓度[6]，而怀孕本身也是一种炎症状态，因此SF作为妊娠期ID指标的有效性值得商榷。SI是评估铁状态的生物标志物之一，其诊断ID的敏感性和特异性虽稍逊于血清铁蛋白，但测定技术成熟，即使在基层医疗单位也容易检测。罗晓华等[7]研究显示，妊娠期健康妇女SI、SF都随着妊娠孕周增加逐渐降低。以SI评估妊娠中期铁营养状态是可行的。本研究中妊娠中期孕妇以SI评估的ID患病率7.59%。

妊娠期甲状腺功能减退症和单纯性低T4血症与不良妊娠结局风险增加有关。Peltier等[8]结果显示，妊娠期甲状腺功能减退症增加其后代诊断为多动症的风险。伊朗一项前瞻性队列研究[9]中，妊娠期单纯性低T4血症者的胎膜早破、分娩低体重儿、新生儿头围小的风险明显高于甲状腺功能正常的对照组。Gong等[3]一项前瞻性队列研究(ChiCTR-TRC-12002326)对碘充足地区3398例孕妇女进行跟踪观察，结果发现,与对照组相比，妊娠中期妇女孤立性低T4血症是巨大儿(调整后的OR=1.942，95%CI为1.076～3.503，P=0.027)和妊娠高血压(调整后的OR=4.203，95%CI为1.661～10.968，P<0.01)的危险因素，而妊娠早期孤立性母体低T4血症与不良妊娠结局风险增加无关。早诊断、早治疗可能有利于改善妊娠甲状腺功能障碍患者的妊娠结局。

近年来陆续有关于铁营养与甲状腺功能关系的研究报道。巴西一项前瞻性研究[10]以SF为铁营养指标对早孕期妇女进行研究，结果发现，与没有铁缺乏妇女比较，铁缺乏妇女的低T4血症发病率显著升高。Yu等[11]对碘充足孕早期妇女的观察显示，以全身铁(total body iron，TBI)测算的ID孕妇患轻度和重度低T4血症风险显著增加，而ID与亚临床甲减之间没有关联。该研究团队进一步的研究中，横断面多元线性回归分析显示，在妊娠早期和中期，以SF定义的铁状况与血清FT4水平呈正相关，而在妊娠晚期与血清FT4水平无关。与无ID孕妇相比，妊娠中期或晚期低T4血症发生率较高。推测ID是预测妊娠早期和中期甲状腺激素减少的危险因素，但在妊娠晚期不是[12]。本课题组前期研究显示，泉州地区为碘充足地区[13]。本研究中，泉州妊娠中期妇女中位数尿碘浓度130.15μg/L，为边缘性碘缺乏，其中碘缺乏患病率达59.14%，ID患病率达7.59%。迄今未见在碘充足地区边缘性碘缺乏人群中开展以SI为指标评估铁营养与甲状腺功能关系的研究报道。为减少免疫因素对甲状腺功能的影响，本研究纳入TPOAb阴性且非甲亢孕妇，其中ID孕妇与非ID孕妇的尿碘浓度无差异，多元线性回归分析中尿碘与SI未显示有相关性，可见碘缺乏非ID的危险因素。本研究中，孕妇FT4水平随着SI浓度增加而升高。相较于非ID孕妇，患ID孕妇的FT4水平明显降低，其低T4血症的患病风险更高，而ID与亚临床甲减及临床甲减的患病风险没有关联。这些发现与Rosario[10]及Yu等[11]研究结果相同。本研究发现，妊娠中期ID孕妇的FT4水平和低T4血症患病率明显高于非ID孕妇，但以SI为因变量的多元线性逐步模型中，Hb及有血管保护作用的HDL-C与SI独立正相关(分别为β=0.245，P<0.001；β=0.124，P=0.004)，BMI、APB水平与SI浓度独立负相关(分别为β=-0.139，P=0.001；β=-0.169，P<0.001)；而以FT4为因变量进行多元线性逐步回归分析时，BMI、APB、TG、年龄与FT4水平相关。在这两个模型中，FT4与SI均未显示出相关性，考虑是由于BMI、APB都对SI和FT4产生了影响所致。

本研究的局限性：样本量偏少，未纳入甲亢患者；未包括妊娠早期和妊娠晚期的孕妇；SI指标临床上容易获得但对诊断妊娠ID的敏感性和特异性不够高，未同时检测SF等评估铁状态的生物标志物作对照。

综上所述，泉州妊娠中期妇女处于边缘性碘缺乏状态。ID孕妇单纯性低T4血症风险高，超重/肥胖、高APB血症可能是其ID和低T4血症的共同危险因素。对本地区易感和高危人群，如超重/肥胖和血脂异常的孕妇加强体重、血脂管理及增加铁的摄入有助于降低因ID和低T4血症导致的妊娠不良结局发生风险。