帕金森病常见睡眠障碍的研究进展

许叶 王埮 陈志斌 (海南医学院，海南 海口 570102)

帕金森病(PD)是世界上第二大神经退行性变疾病，超过98%的患者在疾病过程中会出现非运动症状(NMS)〔1，2〕。在NMS中睡眠障碍是最常见的。在一项纳入358例PD患者的横断面调查研究中显示，超过30%的PD患者漏报了睡眠障碍〔2〕。在其他研究中，睡眠障碍的流行病学比例甚至高达40%〔1〕。睡眠障碍可以显著影响患者的生活质量〔3〕。因此作为医务工作者必须清楚意识到PD患者普遍存在睡眠障碍，这对早期诊治存在睡眠障碍的PD患者十分有利。

本文重点介绍了PD患者常见的睡眠障碍，包括失眠、白天过度睡眠(EDS)、睡眠紊乱相关的呼吸障碍(SBD)，SBD包括阻塞性睡眠暂停(OSA)、不宁腿综合征(RLS)、睡眠周期节律改变和快速眼动(REM)睡眠时期行为异常(RBD)。

1 失眠

失眠指持续存在的睡眠启动、维持、巩固障碍或难以拥有一个整体来说高质量的睡眠，这些睡眠无法满足睡眠需求〔4〕。PD患者通常会抱怨片段化睡眠和早醒，而非睡眠的启动困难〔5〕。失眠是PD患者最常见的睡眠障碍，发生的概率为30%～80%〔6，7〕。随着疾病的进展，睡眠的维持障碍也明显增加〔6〕。导致PD患者失眠的因素是多方面的。PD患者失眠似乎与疾病的病程及患者的抑郁状态有关〔5，6〕。睡眠调控中枢及生理周期调控中枢有可受到神经退行性变的影响〔7〕，而且PD患者还往往存在多种症状，比如夜间运动的减少、肌张力障碍、疼痛、情绪改变和遗尿等，这些症状都会影响睡眠〔8，9〕。此外多巴胺能药物同样也会影响睡眠。不过其对PD不同疾病阶段的具体影响(包括药物的浓度和作用时间)到目前为止仍然不清楚〔5〕。一般患有失眠的PD患者病程更长，病情进展更严重，而且往往存在明显的平衡功能障碍(如姿势步态异常)、左旋多巴的开关现象、自主神经功能障碍及幻觉〔5，10〕。另外一个需要考虑的因素就是可能同时并存其他睡眠障碍，比如OSA、RBD和RLS，这些疾病都可以引起睡眠的片段化，导致睡眠治疗严重下降，进而影响患者的生存质量〔11〕。

睡眠史，包括睡眠日记和同床伴侣的描述对于疾病的诊断十分重要。问卷调查有利于捕获夜间睡眠紊乱和白天睡眠障碍〔12〕。目前已开发出多种针对PD患者睡眠障碍的调查问卷，其中最常使用的是PD睡眠量表(PDSS)和其第二版PDSS-Ⅱ及PD结局量表中的睡眠量表〔13〕。如果怀疑睡眠障碍疾病为共病，则建议进行多导睡眠监测。

治疗PD患者失眠的第一步就是寻找可能导致睡眠障碍的因素。需要评估PD患者潜在的夜间运动症状。药物上可以选择左旋多巴控释片或者多巴胺受体激动剂。有一种透皮贴剂-罗替高汀多巴胺受体激动剂可以24 h有效的维持血浆中左旋多巴的水平〔14〕，从而改善患者主观上的睡眠体验和客观上的睡眠结构〔15〕。最近，Seppi等〔16〕发表的针对NMS治疗的循证医学研究显示右旋佐匹克隆和褪黑素治疗PD患者的失眠很有可能有效。非药物性干预生理周期的方法比如光疗也是一种潜在的治疗PD患者失眠的无创性选择〔17〕。有情绪障碍的患者也需要关注和治疗。已有证据支持可采用文拉法辛、三环类抗抑郁药物、认知行为疗法和多巴胺受体激动剂普拉克索治疗PD患者的情绪障碍〔16〕。

2 EDS

EDS指的是白天难以维持清醒觉醒状态，导致无意识的睡眠发作或者困倦状态〔4〕。睡眠发作可以发生在患有EDS症的患者身上，主要表现为不适当的、无意识的进入睡眠，入睡前可以有轻微的困倦或根本没有预兆〔4〕。PD患者中EDS发病的概率为20%～75%〔18，19〕。一项多中心纵向研究显示健康人群和PD患者的EDS发病率大致相似〔20〕，但是随着疾病的进展，EDS的发病率逐渐上升，而对照组里基本没有很大的改变。目前已知的有多种因素与EDS有关，比如PD处于何种阶段，是否合并有其他睡眠障碍，是否使用了多巴胺能药物等。Liguori等〔21〕暗示EDS独立于其他类型的睡眠-觉醒障碍疾病，可能与神经退行性病变累及了参与睡眠觉醒调控的下丘脑和多个脑干神经核团〔22〕。多巴胺能药物的使用与EDS和睡眠发作密切相关，其中多巴胺受体激动剂报道最多〔23〕。EDS的发病似乎与多巴胺能药物剂量相关〔20〕。EDS与高龄、PD进展时期、姿势步态异常、自主神经功能紊乱和情绪障碍密切相关〔18，24，25〕。EDS还会加重运动功能障碍、认知障碍，影响患者的生活质量。数项研究显示白天嗜睡的程度和夜间睡眠质量无明显相关性，这提示了PD特异性的神经退行性变对觉醒调控环路和睡眠调控环路的影响是不同的。

Epworth睡眠量表(ESS)是目前常用的筛查工具。电生理检查是金标准，常用的电生理检查包括多睡眠潜伏期试验(MSLT)和觉醒维持试验(MWT)。EDS 有可能同时患有RLS、OSA和RBD，所以需要进行多导睡眠监测来进一步筛查及鉴别。

要处理EDS需要明确哪些病因是可以干预的。减量或停用多巴胺受体激动剂〔23〕，同时处理同时存在的OSA、RLS和RBD可以有效减少EDS〔26，27〕。定时光疗在一项随机对照研究里已被证实可以显著提高ESS评分〔28〕。Seppi等〔16〕推断莫达非尼对EDS可能有用。咖啡因是否有效，目前证据不足，还在研究当中〔16〕。最近的一项研究显示羟丁酸钠治疗EDS可以显著提高ESS和MSLT评分。但是该研究的样本量太小，而且需要多导睡眠图监测可能存在的治疗相关的并发症〔29〕。这个药物的使用需要在睡眠专家全面评估后方可使用。

3 SBD

SBD包括OSA、中枢性睡眠呼吸暂停、睡眠相关的肺换气不足和睡眠相关的低氧血症。在PD中，OSA是最常见的SBD。PD患者发生OSA的比例在20%～69%〔30，31〕。这种巨大的差异主要与研究方法不同有关，包括不同实验室所采用的评分体系不同〔32〕。比如目前有3种不同的低氧血症标准，这就导致普通人群中低氧血症的评分异常和OSA发病率差异〔33〕。另外充分了解PD患者中OSA的发病机制有利于更好的解释评分偏差〔32〕。

多导睡眠监测或者家庭睡眠呼吸暂停试验是诊断睡眠呼吸暂停的重要手段〔34〕。在一项研究里，PD患者可以通过第三代便携式监护仪实现家庭睡眠呼吸暂停试验的评估〔35〕。该检查对于中至重度的OSA有一定的特异性，可用于OSA的诊断，但是试验结果阴性并不能排除OSA可能〔35〕。

在普通人群中高体重指数意味着发生OSA的危险度增高〔36〕。但是在PD患者中，高体重指数与OSA的严重程度并没有相关性〔37〕。这提示PD患者发生OSA的机制是不同的。PD患者咽喉部肌肉运动障碍导致上呼吸道堵塞可能是导致病人出现OSA的原因〔38〕。有研究显示左旋多巴对OSA治疗有一定的疗效〔39，40〕。OSA和EDS及认知功能下降显著相关〔41〕。PD患者如果合并RBD，其OSA症状可能相对较轻，可能与REM睡眠期间的运动增加有关〔42〕。不过同时患有RBD和OSA的PD患者的认知功能损害更加明显〔42〕。Seppi等〔16〕认为持续气道正压通气(CPAP)对改善睡眠和EDS可能有效。长时间CPAP治疗12个月后可以缓解病人的焦虑，改善认知功能障碍和整体睡眠质量〔27〕。替代CPAP治疗的方案，比如睡眠使用卡比多巴/左旋多巴控释片有可能改善PD患者OSA症状〔39〕。

4 RLS

RLS是指因为腿部的不适感导致的强烈地想要活动下肢的愿望〔4〕。这种腿部的不适感可能是由于腿部的不活动诱发并加重的，而且活动可以部分缓解这种不适。这种症状通常在晚上出现或加重，往往会导致明显的不适〔4〕。RLS与睡眠周期性腿部运动(PLMS)密切相关，后者往往只是简单、刻板的腿部活动，这种腿部活动和昼夜紊乱有关〔4〕。有一项系统分析显示PD患者发生RLS的概率是14%。与没有接受过药物治疗的PD患者(11%)相比，之前接受过抗PD治疗的病人发病率(15%)有轻微的升高〔43〕。一项研究发现RLS与PD的发病率增高有关(在RLS人群中PD的发病率为0.37%，而普通人群里PD的发病率仅为0.13%)〔44〕。Lee等〔45〕提示PD病人中RLS的发展可能与抗PD治疗的疗程有关。与此结论相似，其他调查研究也同样认为未治疗的PD患者和RLS发病率并没有直接的相关性〔46〕。还有研究显示同时患有RLS的PD患者起病时间晚，PD多处于晚期阶段，有严重的肢体运动障碍、抑郁、焦虑、自主神经功能紊乱和很糟糕的营养状况〔47，48〕。RLS有可能是导致失眠的潜在原因之一，往往导致入睡困难。除此之外，RLS通常还与PLMS有关，这也导致了睡眠维持障碍，从而使得睡眠质量的恶化，带来负面的情绪，严重影响了患者的生活质量。

Ferini-Strambi等〔49〕最近的文献回顾发现可能的病理生理学机制包括以下3个假说：(1)考虑到两者对多巴胺能药物有类似的反应，PD和RLS有可能拥有共同的病理生理学机制和遗传学联系〔50〕；(2)PD患者RLS的发病机制可能与特发性RLS不同；(3)RLS和PD可能是两种不同的疾病〔49〕。换另外一句话来说就是RLS和PD之间的相关性到目前为止仍不清楚。除此之外，在很多RLS病例(不管是否同时患有PD)中发现RLS的发病与铁离子贮存减少有关〔51，52〕。

RLS诊断标准在第三版国际睡眠障碍分类(ICSD-3)中已有明确的表述〔4〕。RLS有很多容易混淆的地方，包括非PD所致的肌肉疼痛、腿部痉挛和关节炎。这些需要临床医生仔细排除。与PD相关的腿部症状比如肢体僵硬和肌张力障碍同样也会与RLS相混淆〔53〕。

目前有循证医学证据推荐的是多巴胺受体激动剂(如普拉克索〔54〕、罗替高汀〔55〕、罗匹尼罗〔56〕)及非多巴胺类药物(如加巴喷丁酯片〔57〕、普瑞巴林〔58〕和第四代铁剂〔52〕)。不过使用多巴胺受体激动剂在短时间的改善后可能会出现剂量的耐受，需要不断地增加剂量，甚至会导致症状的恶化〔52〕。在这种情况下，多巴胺受体激动剂需要调整为长效多巴胺能药物或非多巴胺能药物〔59〕。丘脑底核深部电刺激可以改善PD患者的RLS〔60，61〕。

5 生理节律紊乱

生理节律紊乱主要表现为一个慢性的或反复出现的睡眠紊乱，主要原因是由于生理节律的改变或者机体内在生物钟和社会制定的睡眠-觉醒周期表不匹配〔4〕。PD本身就容易受到生理节律的影响。PD患者也会经历运动和非运动症状的昼夜波动，即使采用了稳定浓度持续的多巴胺能药物治疗。而且随着疾病的进展，部分PD患者还会有季节性波动〔62，63〕。这种节律波动潜在的机制目前仍不清楚。也许与神经退行性病变累及了调控睡眠与觉醒的中枢结构。PD特异性的改变也可能影响了下丘脑视交叉上核(SCN)这一中枢节律生发器的传入信号。例如减少外界光线暴露及视网膜多巴胺能细胞的退行性变也有可能会给SCN传入的信号带来负面效应。这些信号对机体参与外界环境昼夜周期的匹配十分重要。而多巴胺能药物的治疗对生理节律的影响往往是双向的〔64〕。

光线是SCN主要的“授时因子”(同步器)，也是一个直接的预警效应〔65〕。PD患者接受光疗可以改善白天的嗜睡症状、睡眠的片段化、睡眠质量，减少发作性睡眠和情绪障碍〔28〕，同时也对PD运动症状有正性的疗效〔66〕。目前在研的治疗方案包括定时光疗、运动疗法和褪黑素。这些治疗方法都是有潜在治疗价值的，而且价格便宜且非侵入性〔67〕。未来应开展针对PD患者的治疗方案优化研究〔51〕。

6 RBD

RBD是一种异常睡眠状态，表现为在快速眼动睡眠期间反复出现的睡眠相关的异常发声和或复杂的运动行为。多导睡眠图提示RBD病人丧失了快速眼动睡眠时期正常的失张力状态〔4〕。病人往往表现出类似“在梦里表演”的行为〔4〕。一项Meta分析预估中国PD患者RBD的发病率为23.6%，而普通人群为3.4%〔68〕。与此相似的是DeNoPa队列研究显示将近25%的PD患者有RBD，相比之下，正常人群发病率仅为2%〔69〕。特发性RBD被认为是a-突触核蛋白病(如PD和其他相关神经退行性疾病)的前驱症状。最近一项大型多中心研究显示表型转化(指没有患PD的受影响个体转化为PD)概率为每年6.3%，随访12年后这个概率上升至75%〔70〕。RBD先于PD发病的中位时间为13年〔71〕，有些病人最早可在PD发病前50年就有RBD〔72〕。RBD目前认为与脑桥延髓参与调控RBD睡眠相关的结构(包括蓝斑和蓝斑下复合体)功能障碍有关〔73〕。

PD患者出现RBD往往意味着后期预后不良。这些病人发生严重运动并发症、出现幻觉、认知功能障碍及出现自主神经功能障碍的风险明显增高〔74，75〕。RBD与PD及相关神经退行性疾病关系密切，那些仅有轻微神经退行性表现的50岁以上的RBD特发性患者需注意评估潜在的神经退行性病变风险〔76〕。调查问卷筛查有助于RBD的诊断。常用的量表包括RBD睡眠行为异常筛查问卷(RBDSQ)〔77〕。因RBD类似表现的普遍性，带有肌电图描记的多导睡眠记录分析是诊断的金标准〔78〕。ICSD-3的诊断标准包括睡眠中反复发作的睡眠相关的异常发声和/或存在复杂的运动行为表现及病人报告生动的梦境〔4〕。需有临床证据或经电生理学确认这些行为是发生在REM睡眠过程中或者经多导睡眠分析证明病人在REM睡眠时期没有失张力状态〔4〕，并且需排除其他可以导致上述症状的疾病，如其他睡眠或精神疾病、毒物或者药物因素〔4〕。

处理RBD最重要的第一步就是保证卧室的安全〔79〕。剔除的病因和可导致病情恶化的因素，包括一些抗抑郁药物〔80〕。有类似症状表现的疾病如严重的OSA需要被筛查出来并进行治疗〔79〕。直至目前为止，PD患者RBD的治疗仍没有Ⅰ类推荐的有效治疗手段〔81，82〕。

综上，PD相关的睡眠障碍显著地影响了病人的生活质量。医务工作者常态化的询问睡眠状况有利发现和有效的处理已存在的睡眠障碍。PD患者的睡眠障碍有其独特的临床意义。未来的研究当中应该重点关注如何提高PD患者中睡眠障碍疾病的筛查和诊断效率。以发病机制为导向、病人为中心的治疗方案将是未来发展的趋势。