体重指数与乳腺癌相关性的研究进展

徐凡 陈国栋 张一帆 肖琦 张家鑫 高紫闻 徐景伟

(吉林大学第二医院乳腺外科，吉林 长春 130041)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是女性癌症死亡的主要原因〔1〕。近年来我国乳腺癌发病率已呈现逐年上升趋势。根据流行病学研究，我国乳腺癌中位发病年龄为45～55岁〔2〕，我国绝经前乳腺癌患者数量越来越多。近年来乳腺癌的发病趋势因雌激素受体(ER)表达状态存在着较大差异，各个年龄段的ER阳性乳腺癌发病率都有所增加，尤其是在较低的年龄段。而几乎各个年龄段的ER阴性乳腺癌发病率呈现显著下降趋势〔3〕。目前ER阳性乳腺癌已成为最常见的乳腺癌类型，占所有乳腺癌的75%〔4〕。

过去几十年来，全球范围内的超重和肥胖患者数量急剧增加，肥胖引起的合并疾病发病率显著上升，目前全球有近3成的人群能被归类为超重或肥胖患者〔5〕，而在中国，改革开放后，肥胖患者数量也在急剧增加，根据国家统计局和国家卫生和计划生育委员会的数据显示，从1992年到2015年，超重率从13%上升到30%，肥胖率从3%上升到12%。目前中国肥胖人口总数已超越美国，数量达到世界第一。肥胖症现在已被归类为慢性疾病，其特征通常是体重的增加及相关代谢系统的紊乱。肥胖也会导致和加剧各种并发症，如心血管疾病、高血压、糖尿病等，同时，肥胖也与子宫内膜癌、结肠癌、食道癌等癌症的发生发展存在相应的关系。有研究显示，在美国所有癌症导致的死亡中，有15%～20%可归因于肥胖〔6〕。

肥胖和乳腺癌发病率及预后明显相关，激素受体阳性乳腺癌与肥胖的相关性明显高于激素受体阴性乳腺癌。而目前已知肥胖能从多个方面影响乳腺癌的发生发展及预后，如社会心理学、胰岛素及胰岛素生长因子(IGF)-1、慢性炎症、瘦素及脂联素、雌激素等。体重指数(BMI)是国际上常用的衡量人体肥胖程度和是否健康的重要标准，主要用于统计分析。BMI=体重/身高的平方(国际单位kg/m2)。世界卫生组织(WHO)关于BMI分类的标准并不适用于中国人群，为此专门制定了中国参考标准，其中<18.5 kg/m2为偏瘦；18.5～23.9 kg/m2为正常；≥24.0且<27.0 kg/m2为超重，而肥胖则被认为≥27.0 kg/m2。据此本文对BMI与乳腺癌之间的相关研究进展进行综述。

1 BMI和乳腺癌的流行病学关系

对于绝经后的女性来说，较高的BMI与乳腺癌发病率呈正相关，这在多项meta分析中已经得到一致证实〔7～9〕。而对于绝经前的女性来说，部分流行病学研究认为较高的BMI与乳腺癌发病率呈负相关或不相关〔10,11〕。而在一篇meta分析中则显示，对于绝经前亚洲女性来说，超重和肥胖会增加其患乳腺癌的风险〔12〕。这篇分析的相对缺陷是入组人数相对较少，仅有22 363名个体，优点则是针对亚洲人群进行了专门的分析。在另一篇入组758 592名个体的研究中发现BMI与乳腺癌发病风险呈负相关关系〔13〕。这次研究发现在18～54岁各个年龄段中激素受体阳性乳腺癌与BMI的关联度均高于激素受体阴性乳腺癌。在25～54岁，BMI与激素受体阴性乳腺癌或三阴性乳腺癌的关系并不一致，或者说没有显著的相关性。对年龄段进行分组时发现，年龄越小，BMI与乳腺癌发病率的反比关系越明显，BMI与ER、孕激素受体(PR)的关联度也越强。相对于浸润性乳腺癌，原位癌与BMI的风险关联更强。也有研究显示，对于绝经前的女性来说，高BMI可将乳腺癌风险降低10%〔14〕。在分析中国人群时，有研究显示〔15〕，BMI仅与ER阳性、PR阳性乳腺癌亚型及ER阴性、PR阴性亚型风险增加相关，尤其是在绝经前女性中。但是研究也同时指出，西方国家的大量研究表明，绝经后和绝经前女性的BMI与乳腺癌之间呈正相关和反相关，在亚太国家女性中，BMI与乳腺癌之间的关联似乎也很强，但是研究相对较少且结果不一致。

与目前已有部分研究表示，体重不足的人群和体重正常的人群相比，应将体重不足作为乳腺癌复发和总体死亡率的危险因素，但探讨体重不足和乳腺癌的流行病学关系的文献相对较少，流行病学关系尚未阐明。

2 BMI与乳腺癌社会心理学之间的关系

从社会心理方面来说，一方面，超重或肥胖的女性对自身健康问题的重视程度较低，一篇meta分析发现，肥胖女性较正常体重女性接受钼靶检查的次数较少〔16〕。同时，也有研究发现，BMI随着收入和受教育程度的增加而降低〔17〕。但是从另一方面来说，在发达国家，越来越多的女性，尤其是年轻女性，为了美丽而过分追求苗条，而在欠发达地区则是由于营养匮乏导致女性身体瘦小，这也从侧面证明了乳腺癌与社会发展存在关系。

3 BMI与乳腺癌生物学之间的关系

3.1胰岛素和IGF-1 在肥胖症中，脂肪组织中游离脂肪酸(FFA)、肿瘤坏死因子(TNF)α和抵抗素的释放增加导致胰岛素抵抗和代偿性慢性高胰岛素血症的发展。胰岛素水平的升高反过来导致IGF结合蛋白(IGFBP)1和IGFBP2的降低。这导致可生物利用的IGF-1水平升高。高胰岛素血症和IGF-1增高均是增加乳腺癌发病风险的潜在因素。胰岛素和IGF-1分别通过胰岛素受体(IR)和IGF-1受体(IGF1R)发出信号，促进细胞增殖并抑制细胞凋亡〔18〕。体外研究表明，胰岛素和IGF-1都会促进细胞增殖并抑制细胞凋亡〔19～21〕。同时，也有大量流行病学证据支持慢性高胰岛素血症会增加癌症风险的假说〔18〕。部分病例对照研究表明，绝经前和绝经后女性血液中的胰岛素浓度升高、风险增加〔22,23〕。

3.2慢性炎症 在肥胖的情况下，相对于具有抗炎作用的M2巨噬细胞，脂肪组织明显增加M1巨噬细胞的数量和活性，M1巨噬细胞会分泌大量促炎症细胞因子，称为脂肪因子〔24〕，包括白细胞介素(IL)-6、IL-8和TNFα，尤其是IL-6，其C反应蛋白(CRP)可导致全身炎症反应增高。现已被证明，慢性炎症和巨噬细胞分泌的IL-6、IL-8和TNFα的增加与乳腺癌发病风险相关〔25〕。慢性炎症能促进肿瘤细胞活性，这是由于慢性炎症引起的坏死释放了活性氧(ROS)并促进了多形核细胞活性的增加。同时，各种转录因子也会随着炎症反应的增加而增加，从而导致DNA合成核转录的过度激活，引起相应的突变〔26〕，这些微环境的改变会促进乳腺癌的发生发展。另外，促炎症细胞因子的释放增加会导致胰岛素抵抗及高胰岛素血症和IGF-1的增高，从侧面促进乳腺癌的发生发展。

3.3瘦素 在肥胖人群中，瘦素的升高和BMI状态呈正相关〔27〕,目前已经发现，肥胖人群体内瘦素水平的增高与升高乳腺癌发生发展风险相关〔28〕。瘦素会刺激促炎症细胞因子：IL-6、IL-1、IL-17、TNFα和TGFβ的分泌，从而升高乳腺癌发病风险〔29〕。在ER阳性乳腺癌中，瘦素会通过两面神激酶(JAK)/蛋白激酶B(AKT)/信号转导及转录激活蛋白(STAT)途径促进细胞活力和迁移〔30〕。同时，瘦素会抑制脂联素受体(AdipoR1和AdipoR2)的表达〔31〕。在乳腺癌肿瘤微环境中，瘦素会通过相关的成纤维细胞(CAF)、免疫细胞和正常的邻近上皮细胞诱导血管内皮生长因子(VEGF)的产生〔32〕。

3.4脂联素 脂联素主要由脂肪组织分泌，少量由唾液腺、心脏组织、骨髓分泌，由肥胖患者基因调控，因此循环脂联素水平与BMI呈反比，肥胖者的脂联素浓度低于正常体重者，尽管尚未完全阐明造成这种下调的机制。脂联素可以发挥不同的生物学功能，如刺激肝激酶(LK)B1/腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号通路〔33〕，抑制癌症细胞增殖，并且还能改善机体的胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗〔34〕，同时还可以促进P53和B淋巴细胞瘤-2相关X基因(Bax)等促凋亡基因表达，降低癌细胞转移和浸润能力〔35〕。还可以降低促炎细胞因子的产生(TNF-α和IL-6)。脂联素还可以过度刺激自我吞噬从而促进乳腺癌细胞的死亡〔36〕。在亚洲女性中，脂联素和乳腺癌发生发展呈负相关〔37〕。但最新研究显示〔38〕，尽管脂联素是一种公认的抗癌剂，与已有大量证据表明脂联素在ER阴性乳腺癌中发挥保护作用，促进抗增殖和促凋亡作用，而在ER阳性乳腺癌中则存在争议，新出现的数据提供了证据，表明肥胖患者的脂联素在ER阳性乳腺癌中充当了生长因子的作用，放大ER信号传导，有利于乳腺肿瘤的发生发展。因此可以推测，相对较低的脂联素浓度不足在ER阳性乳腺癌中引发与ER阴性细胞中观察到的相同抑制作用。

3.5雌激素 雌激素在乳腺癌发生发展中占据重要地位，尤其是在绝经后乳腺癌中。绝经后，卵巢停止产生雌激素，而脂肪组织则开始成为体内雌激素的主要提供者。当BMI升高时，这意味着身体脂肪组织的升高和产生更多的雌激素，这会促进乳腺癌的发生发展〔39〕。目前大多数研究认为，这是由于脂肪组织中的芳香化酶激活〔40〕。肥胖可能通过芳香化酶转换雄激素从而加剧雌激素的产生及性激素结合球蛋白的降低，导致循环着未结合的、具有生物活性的雌激素水平升高，从而对乳腺癌细胞的增殖产生重要的促进作用，增加乳腺癌的发病风险。

3.6微生物群落 微生物群落的改变也可能影响胰岛素抵抗、IL-6的产生和慢性炎症反应，从而增加乳腺癌的发病风险〔41〕。

3.7人软骨糖蛋白(YKL)-40 YKL-40通过白细胞、肿瘤细胞和与肿瘤相关的巨噬细胞分泌，IL-6和低氧也能诱导YKL-40的合成。YKL-40已被证明和乳腺癌的不良预后相关。YKL-40通过上调抗凋亡或增生的促血管生成因子来抵制细胞凋亡并促进恶性细胞增殖。实验显示〔42〕，较高浓度的YKL-40与交叉的乳腺癌预后相关。

4 BMI和乳腺癌的预后关系

在采用诊断乳腺癌之前收集的BMI数据时，研究发现，当肥胖或超重患者与正常体重的患者相比，肥胖患者总体死亡率的相对风险度(RR)为1.41(95%CI1.29～1.53)，超重患者RR为1.07(95%CI1.02～1.12)〔43〕。当研究人员采用诊断乳腺癌后<12个月时所收集的患者BMI数据做同样的对比时，发现肥胖患者的RR为1.23(95%CI1.12～1.33)，超重患者为1.07(95%CI1.02～1.12)。当采用诊断乳腺癌后≥12个月时所收集的患者BMI数据进行分析时，肥胖患者的RR为1.21(95%CI1.06～1.38)，超重患者RR为0.98(95%CI0.86～1.11)。因此可以得出结论，无论何时采集的BMI，较高的BMI使用与较低的总体生存率相关。在对比绝经状态对总体死亡率的影响上，虽然对绝经前乳腺癌的总体风险评估比绝经后乳腺癌强，但两者之间没有明显的异质性(P>0.05)。研究采用诊断乳腺癌前的BMI时，对于绝经后的女性患者来说，肥胖或超重患者与正常体重的患者相比，其总体死亡率的RR为1.34(95%CI1.18～1.53)。对于绝经前的女性患者来说，其RR为1.75(95%CI1.26～2.41)。另一篇meta分析中也证实，肥胖乳腺癌患者的总体生存率下降了11%，但与绝经状态无关〔44,45〕。同时多项研究也没有发现肥胖对于绝经前乳腺癌预后有保护作用，这与绝经前乳腺癌的大部分流行病学观察结果相反。而在另一篇研究中〔45〕，ER/PR阳性患者的风险比率(HR)为1.31(95%CI1.17～1.46);ER/PR阴性患者的HR为1.18(95%CI1.06～1.31)，两组之间的差异不显著(P>0.05)。这说明激素受体状态在BMI和乳腺癌的预后分析中并没有体现出明显的差异性。而当确诊乳腺癌后，体重增加也可能影响乳腺癌患者的生存及预后，在一篇meta分析中发现，在乳腺癌患者中，与维持体重相比，体重增加≥5%与总体死亡率显著相关(HR=1.12,95%CI1.03～1.22,P=0.01)，而当体重增加≥10%时，死亡风险会显著增加(HR=1.23,95%CI1.09～1.39,P<0.001)〔46〕，在一篇对乳腺癌复发风险的研究显示，BMI增高也是乳腺癌复发的重要决定因素(95%CI0.163～0.323,P<0.001)〔47〕。

最新在中山大学开展的研究〔48〕，入组了3 891例浸润性乳腺癌女性患者，并进行了长期随访，结果显示，正常体重组和体重过轻组之间在无病生存率(DFS)及总生存期(OS)之间差异并不明显(DFSP=0.151；OSP=0.207)，在对年龄以40岁为界限进行分组时发现，年轻患者组仅在OS上产生预后意义(DFSP=0.063；OSP=0.046)。在对腋窝淋巴结转移阳性的患者组进行分组研究时发现，体重过轻组相对于体重正常组的预后相对较差(DFSP=0.017；OSP=0.014)。目前对于患者的营养状况和乳腺癌预后方面的大规模数据调查相对缺乏。但是以上研究显示，对于已经出现腋窝淋巴结转移的年轻的体重过轻的女性患者给予一定的营养支持是有一定意义的。有几种可能的机制可以解释体重过轻患者的预后不良〔48〕，首先，体重过轻的患者生理储备降低，可能使他们更容易受到不良事件的影响〔49〕；其次，体重过轻的患者对癌症各种治疗的耐受性较差，而且有较高的手术风险；最后，一些BMI相关的危险因素和合并疾病可能在体重过轻的患者中更为普遍，例如营养不良、炎症、自身免疫性疾病及多器官功能障碍。体重过轻造成的营养不良可能会损害免疫功能和监测。

在分析ER阳性乳腺癌与BMI之间的关系时，将ER阳性乳腺癌患者分为两组，分别为ER+/PR+;ER+/PR-。在其中一个3 747例非转移性ER阳性乳腺癌患者的研究〔50〕中，就根据PR状态和BMI对ER阳性乳腺癌患者进行了分组对比。研究发现在PR阴性乳腺癌患者中，患者的总体生存和乳腺癌特异性生存会随着BMI变化而变化(分别为P<0.000 1和P=0.02)。但在PR阳性乳腺癌患者中，患者的总体生存和乳腺癌特异性生存并不随着BMI变化而变化(分别为P=0.36和P=0.46)。这说明，与正常体重相比，体重不足、超重或肥胖的PR阴性乳腺癌患者死亡风险会上升，相反，在PR阳性乳腺癌患者中，无论患者的BMI是多少，死亡风险是相似的。在进行BMI和PR的联合分析时发现，体重正常的PR阴性乳腺癌患者并不会增加总体死亡率(HR=1.07,95%CI0.78～1.46)。另一方面，在PR阴性乳腺癌患者中，当体重较轻的患者(HR=2.76,95%CI1.40～4.91)；超重的患者(HR=2.02,95%CI1.43～2.81)；肥胖的患者(HR=2.51,95%CI1.67～3.65)与正常体重的PR阳性乳腺癌患者相比会获得的一个高风险的总体死亡率。进一步分析发现，PR状态使得超重患者〔HRs比率=1.72,95%CI1.08～2.73；相对危险度(RERI)=0.85，95%CI0.18～1.52〕和肥胖患者(HRs比率=2.03,95%CI1.17～3.50；RERI=1.28，95%CI0.31～2.25)的BMI对于乳腺癌总体死亡率的影响得到了明显改善。PR状态也使得体重过轻的患者(HRs比率=7.13,95%CI1.22～135.6；RERI=3.57，95%CI0.25～6.88)的BMI对于乳腺癌特异性死亡率产生了积极改善。因此得到结论:PR状态改变了BMI与诊断为ER阳性乳腺癌患者预后之间的关系。同时也有两个缺点，一是入组人群相对较少；二是入组人群均为在加拿大魁北克市一家医院就诊的患者。

在一篇由日本学者发表的文献〔51〕中，也进行了类似的实验，首先，明确一点，即亚洲国家人群的肥胖与欧洲国家人群的肥胖之间存在差异，比如，在美国，成年女性的肥胖率已经达到35.5%，而日本则为3.5%。又比如，我国人群的肥胖多以中央型肥胖(腹型肥胖)为主。这个实验共入组了3 223例乳腺癌患者，均来自爱知县癌症中心。同样也根据PR状态及BMI对ER阳性乳腺癌患者进行分组对比。得到的结果却截然相反，在ER阳性、PR阴性组中，体重过轻、正常体重、超重及肥胖的患者之间的预后并没有明显差别(P=0.216)；而在ER阳性、PR阳性组中，肥胖患者的预后对比与其他患者明显较差(P<0.001)。

目前关于肥胖和PR状态之间的文章或实验较少，尤其在亚洲国家。但两个实验结果相反似乎可以说明肥胖东西方国家人群的影响是存在差异的。同时也提示，PR状态是可以影响肥胖对ER阳性乳腺癌患者的预后状况。

PR是研究最多的ER调控基因之一，它介导孕激素在乳腺和乳腺癌发展中的作用〔52〕。与单独使用雌激素相比，同时使用雌激素和孕激素进行激素替代治疗的女性乳腺癌发病率显著增加，强调了PR在乳腺癌中的重要性〔53〕，当抑制PR表达时可能会导致更具有侵袭性的肿瘤，这说明PR具有抗肿瘤的特性〔54,55〕。研究发现，IGF-1同时也影响PR表达的缺失，在使用IGF-1治疗时会显著降低乳腺癌细胞的PR水平和孕激素诱导的PR活性〔56〕，磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT途径不仅参与肥胖和乳腺癌的关系，同时也参与了由于生长因子导致的PR表达水平的下调。通过增加生长因子信号传导，可通过PI3K/AKT途径下调PR的表达〔57〕。PR的这种下调模式不是由于ER的表达水平或活性降低导致的，这说明生长因子对PR表达的调节独立于ER对PR调节之外。因此PR水平可以反映肿瘤内的生长因子活性，当乳腺癌中PR表达低或为阴性时表明IGF-1活性高。这也同时说明ER阳性/PR阴性的乳腺癌可能表达出高水平的生长因子信号传导，而ER阳性/PR阳性的乳腺癌不能表达出强烈的生长因子信号传导。PR阴性或PR低水平表达可能是异常生长因子传导的标志〔58〕。这似乎使得PR表达状态在肥胖及乳腺癌发生发展及预后中建立了一定联系，但是之间的生物学联系仍然有待探索。

5 BMI和乳腺癌预后因素之间的关系

在探讨BMI与绝经后乳腺癌的病理特征时发现，肥胖是与乳腺癌肿瘤大小及腋窝淋巴结转移率呈正相关〔59〕。当探讨BMI与绝经前乳腺癌的病理特征时发现，与绝经后乳腺癌类似，绝经前的乳腺癌患者肿瘤大小及腋窝淋巴结转移率与BMI呈正相关〔60,61〕。但有研究显示〔51〕，当肿瘤直径小于2 cm时，肥胖组和正常体重组之间的预后并不存在差异，当肿瘤直径为2 cm或更大时，肥胖组的预后较差(P<0.001)。当对患者进行细分时发现，ER阳性乳腺癌组预后较差(P=0.002)，而ER阴性乳腺癌患者组则无明显差别(P=0.588)。在探讨是否存在腋窝淋巴结转移来分析BMI和预后之间的关系时发现，当腋窝淋巴结转移为阴性时，肥胖组和正常体重组之间的预后不存在显著差异(P=0.197)，但当出现腋窝淋巴结转移时，肥胖组和正常体重组之间预后差异明显(P=0.030)，同上述相似，仅在ER阳性乳腺癌患者组中发现(P<0.001)，在ER阴性患者组中则未发现相关差异(P=0.83)。目前没有发现有文章专门探讨BMI、绝经前ER阳性乳腺癌和腋窝淋巴结及肿物大小之间的关系。

6 饮食习惯与乳腺癌的预防

BMI可以影响乳腺癌的发生发展及预后，因此从侧面探讨是否可以通过影响人体的BMI来预防乳腺癌。在影响人体BMI各方面中，饮食习惯是最重要的一个方面。

①水果和蔬菜：水果和蔬菜通常被认为可以预防癌变〔62，63〕。水果和蔬菜中含有的多酚，其潜在作用机理就是抵抗氧化应激和炎症反应。比如蓝莓中的多酚可以通过调节IL-6来影响乳腺癌细胞的增殖活性〔64〕。多酚还可以抑制脂氧合酶(LOX)和环氧合酶(COX)的酶活性，对于调控炎症细胞因子起重要作用〔65，66〕。某些多酚还可以通过抑制芳香化酶〔67〕或结合ER〔68〕来拮抗雌激素的信号传导，从而调节乳腺癌细胞的生长。欧洲对癌症和营养的前瞻性调查(EPIC)表明，大量使用带叶蔬菜、水果蔬菜和生番茄与乳腺癌发病风险呈负相关关系〔69〕。但在世界癌症研究基金会(WCRF)中报告，有证据显示使用非淀粉类蔬菜降低了患乳腺癌的风险，但是作用有限〔70〕。②肉类：食用肉类也可以影响人体的BMI。一项综合性meta分析评估了肉类和乳腺癌发病风险之间的关系，未经加工的红肉可使乳腺癌发病风险上升6%；加工过的红肉可使乳腺癌发病风险增加9%〔71〕。高温蒸煮会增加潜在的致癌风险，包括杂环胺、N-亚硝酸化合物和聚芳烃的生成〔72〕。③碳水化合物：有关碳水化合物的摄入量和乳腺癌发病风险之间的关系并不是确定的。大多数研究发现，绝经前或绝经后女性碳水化合物摄入量和乳腺癌发病风险并不相关。④饮酒：饮酒和乳腺癌发病风险具有较高的一致性，大量证据表明，无论摄入哪种酒精饮料(啤酒、葡萄酒或烈酒)，酒精摄入量均与乳腺癌发病风险上升相关。在一篇meta分析中发现，对于绝经前和绝经后女性来说，每天摄入10 g酒精时，乳腺癌发病风险分别增加5%和9%〔70〕。酒精可以通过促进上皮-间质转化、肿瘤生长和转移来影响乳腺癌细胞的增殖和发展〔73〕。

综上，大量研究证明，BMI是影响乳腺癌发生发展的重要因素。而当女性处于不同的绝经状态时，可能是不同的激素或信号通路影响乳腺癌的发生发展。这也证明了BMI与乳腺癌之间关系的复杂性。目前对于这种关系的了解不够清晰，需要更进一步的研究。绝经前ER阳性乳腺癌患者的比例越来越高，与绝经后女性BMI与乳腺癌之间的流行病学关系已几乎明确相比，绝经前女性的BMI与乳腺癌之间的流行病学关系并未得到一致承认。随着发现BMI与ER阳性乳腺癌之间具有更为密切的关系时，进一步的研究也显得更为重要，比如探讨亚洲人群中PR是否也改变了BMI与ER阳性乳腺癌患者之间的预后关系。