新辅助化疗对非小细胞肺癌患者肿瘤标志物与细胞凋亡相关因子的影响

林洪盛 刘利敏 鲁秋香 吴清

肺癌是临床上常见的呼吸系统恶性肿瘤，好发于男性，该病的发病率和死亡率均居首位。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中85%以上的为非小细胞肺癌[1-2]。非小细胞肺癌在疾病的早期通常无典型症状，患者在出现典型症状时往往已经处于中晚期，错过了最佳治疗时机。针对中晚期非小细胞肺癌的治疗，临床上一般采取手术联合放疗、化疗的综合治疗措施，但这种治疗措施并不能完全清除肿瘤细胞组织，故有部分患者出现手术效果不理想、术后复发率高等风险[3-5]。新辅助化疗是近年来出现的一种新的治疗手段，主要是在术前先给予患者全身化疗，目的在于先将瘤体体积缩小后再进行手术切除，以期提高手术效果[6-7]。本研究对中晚期非小细胞肺癌患者采取新辅助化疗，以探讨新辅助化疗对患者肿瘤标志物及细胞调亡相关因子的影响，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究以2019 年3 月-2020 年12 月在泉州市第一医院住院治疗的95 例中晚期非小细胞肺癌患者为研究对象。纳入标准：患者经穿刺活检后确诊为非小细胞肺癌，且病理分期为Ⅲ期；为初诊病例，未接受过任何化疗或治疗措施；预测生存期大于180 d；有良好的手术指征。排除标准：认知障碍；对本次化疗用药不耐受；有手术禁忌；合并其他部位恶性肿瘤；有严重肝、肾功能障碍。按照随机数字表法将患者分为对照组（n=47）和试验组（n=48）。本次研究已征得本院医学伦理委员会审核批准并进行备案。入组前均口头告知患者本次研究意义、目的，患者及家属在经过充分了解后自愿加入本次研究并签署知情同意书。

1.2 方法 试验组患者在术前采取新辅助化疗方案，方案为多西他赛联合顺铂。将75 mg/m2多西他赛（生产厂家：四川汇宇制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20193016，规格：1 mL∶20 mg）加入250 mL 0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，用药30 min 后，按25 mg/m2的剂量取顺铂（生产厂家：德州德药制药有限公司，批准文号：国药准字H20023236，规格：20 mg）静脉注射，每5 天为一个疗程，每个疗程的前3 d 给予顺铂，连续用药4 个疗程。4 个疗程结束后30 d 实施手术。其中31 例行肺叶切除术，11 例行支气管袖状成形肺叶切除术，6 例行肺叶切除术加部分左心房切除术。

对照组患者确诊后直接实施手术治疗，其中30 例行肺叶切除术，11 例行支气管袖状成形肺叶切除术，6 例行肺叶切除术加部分左心房切除术。

两组患者均行系统性肺门、纵隔淋巴结清扫术，术后均给予常规化疗，化疗方案同前。

1.3 观察指标与评价标准 （1）比较两组患者临床疗效。参照国际标准的实体瘤疗效评价标准，于治疗结束后6 个月对患者的临床效果进行评价。疗效分为四个等级，完全缓解（CR）：肿块完全消失；部分缓解（PR）：肿瘤体积缩小50%以上，且持续1 个月以上未发生变化；稳定（SD）肿瘤体积减小低于20%；进展（PD）：肿瘤体积增大[8]。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。（2）比较两组患者血清肿瘤标志物水平。分别于治疗前、治疗后3 个月采集两组患者空腹静脉血5 mL，3 000 r/min 离心15 min 后分离血清，化学发光法测定血清中癌胚抗原（CEA）、细胞角质蛋白19 片段抗原21-1（CYFRA21-1）和糖类抗原125（CA125）水平。（3）比较两组患者血清细胞凋亡相关因子水平。分别于治疗前、治疗后3 个月采集两组患者空腹静脉血5 mL，3 000 r/min 离心15 min 后分离血清，酶联免疫吸附法测定血清中凋亡因子B 淋巴细胞瘤基因-2（Bcl-2）、Bcl-2 相关X 蛋白（Bax）、可溶性凋亡相关因子（sFas）和可溶性Fas 配体（sFasL）水平。

1.4 统计学处理 采用统计分析软件SPSS 23.0 处理数据，计量资料用（）表示，组内比较用配对t检验，组间比较用独立样本t检验；计数资料用率（%）表示，组内或组间比较用χ2检验。P＜0.05 时认为组内或组间差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组47 例，男29 例，女18 例；年龄37～68 岁，平均（49.28±5.44）岁；病灶位置：左侧肺部26 例，右侧肺部21 例；TNM分期：Ⅲa 期20 例，Ⅲb 期27 例；病理分型：腺癌34 例，鳞癌10 例，鳞腺癌3 例；肿瘤类型：中央型17 例，周围型30 例。试验组48 例，男31 例，女17 例；年龄35～69 岁，平均（48.96±5.37）岁；病灶位置：左侧肺部28 例，右侧肺部20 例；TNM分期：Ⅲa 期22 例，Ⅲb 期26 例；病理分型：腺癌33 例，鳞癌12 例，鳞腺癌3 例；肿瘤类型：中央型19 例，周围型29 例。两组患者的年龄、性别、病理类型等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 治疗后随访6 个月，对照组患者临床总有效率为61.70%，试验组为81.25%，两组临床总有效率比较，差异有统计学意义（χ2=4.461，P=0.035），见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.3 两组患者治疗前、治疗后血清肿瘤标志物变化比较 两组患者治疗前血清CEA、CYFRA21-1和CA125 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后3 个月，试验组和对照组患者血清CEA、CYFRA21-1 和CA125 均有所下降（P＜0.05），试验组患者血清CEA、CYFRA21-1 和CA125 均低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前、治疗后血清肿瘤标志物变化比较（）

表2 两组患者治疗前、治疗后血清肿瘤标志物变化比较（）

*与治疗前相比，P＜0.05。

2.4 两组患者治疗前、治疗后血清凋亡相关因子水平比较 两组患者治疗前血清Bcl-2、Bax、sFas 和sFasL 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后3 个月，试验组和对照组患者血清Bcl-2 均下降，Bax、sFas、sFasL 均升高，且试验组均优于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前、治疗后血清凋亡相关因子水平比较（）

表3 两组患者治疗前、治疗后血清凋亡相关因子水平比较（）

*与治疗前相比，P＜0.05。

3 讨论

肺癌是指肺组织内细胞生长失去控制而引发的一种恶性肿瘤，这种细胞不仅在肺组织内生长失去控制，还有可能侵袭到肺外相邻组织。显微镜下，根据癌细胞的形态和大小可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，而非小细胞肺癌根据病理类型又可以分为鳞状细胞癌、肺腺癌及大细胞肺癌[9-11]。癌细胞的渗透性及多样性是造成医学手术彻底清除病灶的难题之一。近年来，随着临床医师的不断深入研究，新辅助化疗成为治疗肺癌的重要方法之一。新辅助化疗指的是在手术治疗前采取的化疗方法，通过对患者进行术前化疗缩小病灶，杀死侵袭到其他组织的细胞，以进一步提升手术效果[12-13]。本研究中笔者对非小细胞肺癌患者采取新辅助化疗，两组患者在疗程结束后随访6 个月发现，试验组患者的临床总有效率显著高于对照组（P＜0.05），由此进一步证实新辅助化疗能显著提高非小细胞肺癌患者的临床效果。

CEA 是一种复杂的含糖蛋白，与肿瘤的分期有直接的关系，肺癌分期越晚，患者血清中CEA 水平越高；而肿瘤上皮细胞中CYFRA21-1 的含量也显著增高；CA125 作为一种广谱肿瘤标志物，在多种组织系统中高表达[14-16]。本研究中，笔者对比研究发现，两组患者治疗前血清CEA、CYFRA21-1和CA125 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后3 个月，试验组和对照组患者血清CEA、CYFRA21-1 和CA125 均有所下降（P＜0.05），试验组患者血清CEA、CYFRA21-1 和CA125 均低于对照组（P＜0.05）。说明采用多西他赛联合顺铂进行术前新辅助化疗可减少肿瘤标志物的分泌，进而提升临床疗效。

肿瘤细胞的促凋亡和抗凋亡失衡是影响肿瘤细胞增殖的重要因素[17]。尽管Bcl-2 和Bax 属于同一个家族，但两者的生物学功能恰好相反。Bcl-2 有抑制肿瘤细胞凋亡的作用，它通过抑制肿瘤细胞的程序化死亡来达到促进肿瘤细胞过度增殖的作用；而Bax 的作用主要是促进肿瘤细胞的凋亡，两者之间相互作用，相互制约，在机体中处于一个动态平衡状态[18-19]。当Bcl-2 过度表达时，肿瘤细胞增殖、转移，而当Bax 过度表达时即可促进肿瘤细胞的凋亡。除此之外，Fas/FasL 及其下游信号通路的激活在细胞凋亡过程中也发挥着重要作用，Fas 可通过与其配体FasL 结合来直接启动细胞凋亡信号，进而诱导表达Fas 的细胞凋亡[20-21]。故血清中sFas 和sFasL 的含量可间接反映出肿瘤细胞凋亡活性。本研究中，两组患者治疗前血清Bcl-2、Bax、sFas 和sFasL 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后3 个月，试验组和对照组患者血清Bcl-2 均下降，Bax、sFas、sFasL 均升高，且试验组均优于对照组（P＜0.05）。说明新辅助化疗在促进癌细胞凋亡方面有积极的作用。

综上所述，新辅助化疗治疗非小细胞肺癌患者临床效果显著，可显著降低患者血清肿瘤标志物水平，促进癌细胞凋亡。