人参皂苷Rb1抗炎作用及其机制研究进展*

宋悦 刘森洋 高宇 彭瑶 李阳 齐晓丹 张春晶

人参皂苷Rb1（ginsenoside Rb1，GRb1）主要存在于人参、三七、西洋参等植物中，是人参皂苷中最主要的活性成分之一。GRb1 具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、调节肠道菌群等多种药理学作用，在控制摄入的情况下几乎没有毒副作用[1]。临床前和临床证据表明，GRb1 在中枢神经系统、消化系统和心血管系统等疾病中具有抗炎作用[2]。近年来，GRb1 因其多靶点效应和副作用少等优点被作为许多抗炎药的替代药物而被广泛研究，其治疗疾病的分子靶点或通路包括HMGB1、GLUT4、11β-HSD1、Notch、PPAR-γ、TGF-β1/Smad/ERK、PI3K/Akt/mTOR、Nrf2/ARE/HO-1、MAPK/NF-κB 等。本文对GRb1 在心血管系统、神经系统、呼吸系统、消化系统疾病中的抗炎作用及机制进行综述，以期为深入探讨其抗炎作用提供参考。

1 GRb1在疾病中的抗炎作用

1.1 心血管系统疾病 随着人口老龄化社会的发展，心血管疾病已经成为危害人类健康最常见疾病之一，因其较高的患病率与死亡率一直受到人们的广泛关注[3]。GRb1 对由炎症、栓塞导致的冠状动脉血管狭窄、心肌缺血缺氧或坏死、血管弹性减弱而引起的心血管疾病如高血压、心肌缺血缺氧、心肌梗死后再灌注损伤、动脉粥样硬化、慢性心力衰竭等都具有保护作用[4]。近年来的研究表明，GRb1对心血管疾病的抗炎作用主要体现在减少心肌缺氧/缺血和缺血再灌注损伤、改善线粒体功能障碍、抗心力衰竭等方面，通过调节线粒体凋亡通路PI3K/Akt/mTOR、RhoA、p38αMAPK、eNOS、HIF-1α和GRF91 等来实现。GRb1 对心血管系统疾病的治疗作用及机制见表1。

表1 GRb1对心血管系统疾病的治疗作用及机制

1.2 神经系统疾病 GRb1 是最早发现具有保护缺血性脑损伤的主要皂苷单体，可以穿过血脑屏障进入大脑，并且在大脑内呈特异性分布。GRb1 具有中枢拟胆碱活性，可治疗多种中枢神经系统疾病，如在异常微环境中对海马体的神经保护作用和改善急性脑缺血后的脑血流量等，可能是通过其抗炎活性发挥作用[14]。近年来的研究表明，GRb1 可以通过增加BNDF 蛋白、脑源性神经营养因子和磷酸蛋白激酶b/蛋白激酶b 的表达，抑制p38 MAPK、NF-κB p65 或tau 蛋白的磷酸化，经靶向HMGB1，IGF-1R 等，进而调控BNDF-Trkb、AKT、MAPK、NF-κB 和NLRP3 等信号通路，抑制神经系统炎症的发生。其治疗作用及机制见表2。

表2 GRb1对神经系统疾病的治疗作用及机制

1.3 呼吸系统疾病 肺是人体进行气体交换的重要器官。在肺炎等呼吸系统炎症性疾病中，炎症细胞因子如TNF-α、IL-1β 和IL-6 的释放可引起细胞凋亡和肺组织破坏。尽管近年来在预防和治疗方面取得了重大进展，但肺炎等呼吸系统疾病仍然面临着住院和复发的高风险[24]。因此，需要更多的实验和临床研究来探索新的治疗肺炎的有效药物。GRb1作为天然药物的活性物质因其良好的抗炎效果和较少的副作用对呼吸系统疾病的治疗作用已经在多项临床试验中得到评估，是治疗呼吸系统疾病炎性损伤的有效药物成分。近年来GRb1 对呼吸系统疾病的治疗作用及机制见表3。

表3 GRb1对呼吸系统疾病的治疗作用及机制

1.4 消化系统疾病 炎症性肠病是一种由免疫紊乱介导的自体免疫性疾病，临床症状表现为腹痛、腹泻和直肠出血，被世界卫生组织称为最难治疗的疾病之一。研究表明，GRb1 对2，4，6-三硝基苯磺酸诱导的小鼠结肠炎具有部分或完全逆转的作用[33-35]。

炎症性肠病小鼠转录组高通量测序分析结果显示，GRb1 缓解炎症性肠病的机制可能与调节Ca2+信号通路、神经活动配体-受体相互作用通路及cAMP 信号通路有关[36]。为进一步探讨其作用机制，笔者对GRb1 与溃疡性结肠炎相关靶点进行交集，发现了13 个潜在的作用靶点，利用Cytoscape 软件计算拓扑学参数，构建GRb1-溃疡性结肠炎-潜在作用靶点的网络图，并通过京都基因组百科全书（KEGG）和基因本体（GO）对GRb1 对溃疡性结肠炎的潜在作用及其可能的抗炎机制进行了预测。结果显示：Hsp90 和heat shock 功能蛋白与GRb1 抗炎作用的相关性最强，推测GRb1 的抗炎机制可能与调节晚期糖基化终末产物-糖基化终末产物受体、NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶等通路有关。见图1。

图1 GRb1对溃疡性结肠炎的潜在作用的KEGG通路富集分析（A）和GO功能富集分析（B）预测气泡图

1.5 其他疾病 研究表明，GRb1 还具有治疗2 型糖尿病、骨关节炎、术后疲劳综合征、增强CHX治疗乳腺癌等作用。GRb1 对其他疾病的治疗作用及机制，见表4。

表4 GRb1对其他疾病的治疗作用及机制

2 结论与展望

人参作为中药使用具有数千年的历史，GRb1是人参的主要活性成分之一，具有多种药理作用，主要包括抑制炎症因子释放、下调促凋亡基因表达、调节体内氧化还原平衡及细胞自噬等。GRb1发挥抗炎作用主要有三种方式，首先，GRb1 可以通过调 节HMGB1、MAPK/NF-κB 和PPAR-g 等炎症相关信号通路，抑制促炎因子的释放。其次，GRb1 可以通 过上调SOD、GSH、eNOS、CAT 和Nrf2 等抗氧化剂的水平，下调ROS、MDA、LDH和MMP-2 的水平，激活Nrf2/HO-1、Nrf2/ARE 和PI3K/Akt 信号通路来提高抗氧化能力进而发挥抗炎作用。第三，细胞自噬的缺损与凋亡是诱发炎症反应和炎症性疾病的重要因素。GRb1 可以下调促凋亡因子，如Bax、caspase-3 和caspase-9；上调抗凋亡因子，包括Bcl-2 和Bcl-xL；并通过诱导雌激素受体依赖性串扰和调节PI3K/mTOR、MAPK 信号通路发挥抗凋亡和调节自噬作用。GRb1 发挥抗炎作用过程中，有多种信号分子和多种途径参与，呈现多效应、多靶点、多途径的特点。目前，GRb1 抗炎作用的研究大多局限于动物模型实验，主要因为它不易被肠黏膜吸收，肠道上皮通透性低，限制了GRb1 的临床应用。虽然随着纳米技术的发展，已经部分改善了人参皂苷的不良特性，提高了其生物利用度，但GRb1 靶向给药效率的研究还有待于进一步改进与完善。