PSV、YMEmean在硒酵母联合甲巯咪唑治疗Graves病效果中的作用*

宋伟伟 孙征 姚珺烜 冉张申

Graves 病（Graves disease，GD）是临床上常见的甲状腺自身免疫性疾病，是甲状腺功能亢进最常见的病因，约有80%左右的甲亢患者患有GD[1]。有研究证明，氧化应激被认为在甲状腺功能亢进中起重要作用，而体内硒蛋白的主要形式是硒代半胱氨酸，可以通过调控甲状腺内过氧化氢的浓度而影响甲状腺激素的分泌，还可以降低B 淋巴细胞的活性，进而抑制自身免疫反应及局部炎症[2-3]。为了观察硒元素在GD 治疗过程中的效果，笔者观察超声实时剪切波弹性成像（shear wave elastrography，SWE）相关参数、甲状腺上动脉收缩期峰值流速（PSV）、甲状腺实验室检查相关指标与血清硒水平的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1 月-2021 年12 月就诊于山东第一医科大学第二附属医院内分泌科的85 例GD 患者。纳入标准：（1）符合文献[4]欧洲甲状腺协会于2018 年8 月发布的Graves 甲亢管理指南中GD 诊断标准；（2）无相关药物禁忌证。排除标准：（1）无甲状腺相关疾病史或药物史；（2）既往接受过硒治疗、放射性131碘治疗；（3）在治疗过程中出现副作用或不良反应。采用随机分组法将患者分为观察组（n=41）与对照组（n=44）。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者对研究目的及研究内容知情同意，并签署知情同意书。

1.2 方法 对照组每日口服甲巯咪唑（生产厂家：德国默克公司，注册证号：H20120405，规格：10 mg）15～30 mg/d，开始治疗后每3～4 周复查甲状腺功能，并根据游离四碘甲腺原氨酸（FT4）和游离三碘甲腺原氨酸（FT3）水平调整甲巯咪唑用量。观察组在对照组的基础上口服硒酵母胶囊（生产厂家：芜湖华信生物药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20052532，规格：100 μg）100 μg/次，2 次/d。两组疗程至少为6 个月。

1.3 观察指标

1.3.1 实验室血液学检查 于治疗前和治疗6 个月后清晨空腹采集静脉血5 mL，以3 000 r/min 离心10 min，进行甲状腺功能、甲状腺抗体及血清硒水平检测。FT3（参考值：3.1～6.8 pmol/L）、FT4（参考值：12.0～22.0 pmol/L）、促甲状腺激素（TSH，参考值：0.27～4.2 μIU/mL）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb，参考值：0～34 IU/dL）、甲状腺球蛋白抗体（TGAb，参考值：0～115 IU/mL）检测均采用放射免疫法，全自动化学发光免疫分析仪（设备型号：德国西门子Centaur XP）。选用电感耦合等离子体质谱仪（美国7700X）对血清硒（参考值：70～150 μg/L）进行分析。比较两组FT3、FT4、TPOAb、TGAb、TSH、血清硒水平。

1.3.2 甲状腺超声检测 于治疗前及治疗6 个月后采用超声诊断仪（GE LOGIQ E11 型，探头频率2～9 MHz）对患者进行检查。嘱患者仰卧位置于检查床上，充分暴露甲状腺，先进行常规彩超检查，检测甲状腺上动脉PSV，留取图像。探头轻放于皮肤表面，不施加外力，然后调至弹性成像模式，选取感兴趣区，指导患者屏气，待图像稳定后冻结，开始设定取样框，感兴趣区的直径设置为3 mm，深度为2.5～3 cm，弹性量程设为0～70 kPa，系统自动计算出感兴趣区甲状腺组织的杨氏模量均值（YMEmean），留取图像。比较两组PSV 和YMEmean。分析血清硒水平与FT3、FT4、TPOAb、TGAb、TSH、PSV 和YMEmean 相关性。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0 软件进行数据资料分析，符合正态分布的计量资料用（x-±s）表示，比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，比较采用非参数Mann-WhitneyU检验；采用Spearman 分析血清硒水平与FT3、FT4、TPOAb、TGAb、TSH、PSV 和YMEmean 相关性。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组男5 例，女36 例；年 龄27～37 岁，平 均（32.71±4.10）岁；病 程2.6～4.5 年，平均（3.4±0.6）年。对照组男7 例，女37 例；年龄25～39 岁，平均（33.41±3.24）岁；病程2.3～4.8 年，平均（3.2±0.7）年。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组甲状腺功能、血清抗体、血清硒、PSV、YMEmean 比较 治疗前，两组FT3、FT4、TPOAb、TGAb、TSH、血清硒、PSV 和YMEmean 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗6 个月后，观察组血清硒和TSH 水平均高于对照组，FT3、FT4、TGAb、TPOAb、PSV 水平均低于对照组（P＜0.05）。治疗6 个月后，两组YMEmean 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组甲状腺功能、血清抗体、血清硒、PSV、YMEmean比较

表1 （续）

表1 （续）

表1 （续）

2.3 观察组治疗后6 个月血清硒水平与甲状腺功能、血清抗体、PSV、YMEmean 的相关性分析 治疗后观察组血清硒水平与TSH 呈正相关（P＜0.05）。血清硒水平与PSV、FT3、FT4、TGAb、TPOAb 均呈负性相关（P＜0.05）。血清硒与YMEmean 不存在相关性（P＞0.05），见表2。

表2 治疗后观察组血清硒水平与相关参数相关性分析

2.4 观察组治疗前后甲状腺YMEmean 与PSV 变化 患者女，32 岁，确诊GD 4 年余，见图1。图1A 和图1B 为YMEmean 由治疗前22.48 kPa 减低为16.64 kPa；图1C 和图1D 为甲状腺上动脉PSV由治疗前90.7 cm/s 减低为37.6 cm/s。

图1 观察组治疗前后甲状腺YMEmean与PSV变化

3 讨论

GD 治疗首选抗甲状腺药物（anti-thyroid drug，ATD），其次为放射性碘治疗或甲状腺切除术。甲巯咪唑是初诊GD 患者的首选治疗药物，其具有半衰期长、三碘甲状腺原氨酸（T3）、四碘甲状腺原氨酸（T4）达标时间快、价格便宜等优势[4-5]。

近年来，国内外多位学者研究证实，在自身免疫性甲状腺疾病的治疗过程中硒元素辅助治疗可以有效抑制自身免疫性反应，降低甲状腺抗体水平，改善甲状腺功能。Calissendorff 等[6]在观察38 例未经治疗的甲状腺毒症患者的TSH、T3、T4、甲状腺相关抗体、血清硒及精神状态等项目后得出补充硒可以促进甲状腺功能亢进患者的实验室指标恢复，但在改善患者精神状态及减轻临床症状中的作用存在一定疑虑。Leo 等[7]指出硒元素辅助治疗对于来自硒缺乏地区的患者及甲状腺长期治疗患者的效果起到促进作用，但是在硒充足地区的GD 患者的治疗过程中，硒元素辅助治疗的短期（90 d）效果欠佳。本研究观察到在硒酵母辅助治疗的情况下，观察组的FT3、FT4、甲状腺相关抗体TGAb、TPOAb均低于对照组，TSH 则较对照组有明显升高，证明硒酵母辅助治疗可以显著改善患者甲状腺激素的分泌水平，改善甲状腺自身免疫性反应。

超声是甲状腺相关疾病的首选影像检查手段，GD 患者的典型超声表现为：双侧甲状腺呈对称性、弥漫性肿大，以长径增加为主，边缘可呈现分叶状的不规则轮廓，内部回声以弥漫性均匀降低为主，可存在局灶性低回声或高回声表现，彩色多普勒血流显像（CDFI）上甲状腺血流旺盛，可见火海征，甲状腺上动脉PSV 常大于80 cm/s[8-9]。在甲状腺弥漫性疾病的鉴别诊断中常规超声表现有时会有重叠，超声弹性成像技术由之前的一维瞬时弹性成像、二维瞬时弹性成像进展到现在的实时SWE，具有实时、无创和可重复性高等优势，SWE 原理为利用探头发出超声声束叩击受检器官进而产生剪切波，因剪切波独特的物理性质决定了其传播速度与介质硬度或弹性相关，所以通过高速成像系统收集剪切波数据能够得到组织密度相关定量参数杨氏模量值及彩色组织弹性图[10]。SWE 无需对受检组织进行人为施压即可得到实时的组织弹性信息，有效降低人为因素，为临床诊断提供高精度参数，弥补传统检查手段不能提供器官硬度定量信息的不足，因此SWE已经广泛应用于浅表器官的辅助诊断当中[11]。多位学者对甲状腺弥漫性疾病进行研究发现，GD、桥本氏甲状腺炎、Riedel 甲状腺炎患者的甲状腺的杨氏模量最大值（Emax）、最小值（Emin）、平均值（Emean）及弥散度（SD）等数值明显异于正常人[12-14]。付遵峰等[15]发现在甲状腺结节良恶性诊断的过程中，SWE 与KTI-RADS4 分类联合诊断具有较高的特异度。孙鹏飞等[16]重点观察了尺度效应在SWE 诊断甲状腺良恶性肿瘤过程中的作用，他指出在对最大径≥1.50 cm 的甲状腺结节进行诊断时，应该适当提高Emax截断值，有助于提高诊断特异度。有研究发现可以利用SWE 对甲状腺弥漫性疾病不同阶段的硬度变化进行分析[17]，也有学者提出患者甲状腺的弹性值与疾病持续时间不相关，且当以杨氏模量14.5 kPa 或剪切波速度（SWV）2.115 m/s 为参考弹性阈值时，对GD 的诊断具有较高的敏感度和特异度[18]。肖蓉等[19]观察了甲亢患者的TSH 与SWV的关系，其分析随着治疗过程中血清TSH 的升高，SWV 数值也呈相应递增的趋势，因此对于实验室检查依从性不高的患者可以利用SWV 分析治疗效果。

在本研究中，两组患者的PSV 大幅度下降，这说明甲状腺内滤泡分泌活动减少，血液内甲状腺相关激素水平降低，血流受到抑制。这一结果与Chen等[20]观察到的放射性131碘治疗后甲状腺血流速度下降的结果一致。Santos 等[21]认为甲状腺体积和PSV 与甲状腺激素水平都具有相关性，可以用于评价治疗效果。观察组PSV 的下降幅度更大说明硒酵母辅助对于GD 患者康复具有积极的治疗效果。本研究中两组的YMEmean 也呈降低的趋势，但是治疗后两组间不存在差异。笔者认为治疗后滤泡上皮细胞增生受限制甚至缩小，间质内血管充血程度降低、腺泡内胶质含量升高等病理改变能够不同程度地增加或减少甲状腺弹性，同时患者淋巴细胞浸润程度不同导致局部密度差异、甲状腺内组织纤维化亦会造成甲状腺弹性参数的波动。

综上所述，在硒酵母辅助治疗Graves 病的过程中，硒酵母辅助治疗后可显著降低PSV，可能更有利于Graves 病的治疗，但甲状腺弹性参数YMEmean 在观察过程中无法提供有价值的比对信息。