乳腺超声检查与肿瘤标志物诊断乳腺癌腋窝淋巴结转移的临床研究

沈辉

乳腺癌是乳腺上皮细胞在多种致癌因子的作用下发生增殖失控而出现的恶性病变，早期表现主要为乳房肿块、腋窝淋巴结肿大等，晚期可出现远处转移，危及生命[1]。乳腺癌发病可严重影响妇女的身心健康，一项关于全球癌症的统计研究表明，乳腺癌的发病率、病死率较高，且呈现出逐年上升的趋势[2]。乳腺癌的治疗方法以手术、放化疗为主，在明确手术指征的前提下，采取乳房切除术或改良根治术，能够取得良好疗效，但术前需要确认肿瘤细胞是否转移，避免过度清扫腋窝淋巴结。乳腺超声是既往乳腺癌诊断的常见项目，病灶的声像特征及血流分布等关键参数能够为腋窝淋巴结转移（axillary lymph node metastasis，ALNM）的早期诊断提供重要依据，其敏感度与特异度较高[3]。肿瘤标志物是肿瘤组织直接产生或者与肿瘤密切相关的物质，有研究报道了其对子宫颈癌、输卵管癌等妇科疾病的诊断价值，并分析了肿瘤标志物检测结果与妇科肿瘤性质的关系[4-5]。在ALNM 诊断中，肿瘤标志物的检测结果，对肿瘤的发生、发展及转移等情况的判断有重要的参考作用。本研究围绕乳腺癌患者ALNM 的诊断展开讨论，重点分析超声检查联合肿瘤标志物检测的效能，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019 年1 月-2021 年12 月泰安市肿瘤防治院收治的100 例原发性乳腺癌患者的临床资料。纳入标准：（1）符合文献[6]中乳腺癌的诊断标准；（2）择期进行改良根治术；（3）临床资料完整。排除标准：（1）远处转移；（2）既往有放化疗史；（3）合并其他肿瘤性疾病；（4）合并血液系统疾病。患者年龄34～72 岁，平均（53.27±6.41）岁；组织学分级为Ⅰ级21 例，Ⅱ级46 例，Ⅲ级33 例；病理类型为浸润性导管癌83 例，浸润性小叶癌17 例。按病理诊断结果进行分组，其中59 例患者确认为ALNM 为转移组，余下41 例患者为未转移组。本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法 乳腺超声检查：平卧位，充分暴露腋窝，探头频率参数设置为12～16 MHz；按乳腺超声检查要求对乳腺部位进行扫查，重点扫描乳腺肿块部位，记录肿块直径、淋巴结形态、血流信号等关键参数。超声检查设备为PhilipsHD7 彩色多普勒超声诊断系统。超声判断淋巴结转移的标准为：（1）皮质局限性突起，皮质弥漫性增厚（＞3 mm）或偏心性增厚（一端厚度达另一端2 倍以上）；（2）淋巴结呈椭圆形或圆形，长短径之比＜2；（3）淋巴结门强回声消失或偏移；（4）血流信号杂乱，阻力增高[7-10]。

肿瘤标志物检测：清晨采集3 mL 空腹静脉血，进行常规离心处理，分离血清，并将样本保存于-20 ℃环境中，检测血清中的癌胚抗原（CEA）及细胞角蛋白19（CK19）。检测所用仪器为赛默飞iBright-全自动化学发光免疫分析仪，严格按仪器说明书进行操作。阳性诊断标准为CEA≥10 ng/mL，CK19≥6.6 ng/mL。所有检查均在患者知情、同意的情况下进行，联合检测结果的认定标准为：超声检查、肿瘤标志物检测中任意一项为阳性，则整体结果为阳性。

1.3 观察指标 比较转移组和未转移组的超声声像特征；比较两组CEA、CK19 水平；比较不同检测项目的敏感度和特异度。

1.4 统计学处理 采用SPSS 26.0 软件进行数据处理，计量资料用（x-±s）表示，比较采用t检验；计数资料用率（%）表示，比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组超声声像特征比较 转移组的淋巴结长径≥7 mm、边界不清晰、内部回声不均匀、血流信号丰富、纵横径之比＜2 的占比均高于未转移组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组超声声像特征比较[例（%）]

表1 （续）

2.2 两组肿瘤标志物水平比较 转移组的CEA、CK19 水平均高于未转移组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。转移组CK19 阳性率为89.83%（53/59），高于未转移组的42.37%（25/41）；转移组CEA 阳性率为91.53%（54/59），高于未转移组的33.90%（20/41），差异均有统计学意义（χ2=11.737、22.972，P＜0.001）。

表2 两组肿瘤标志物水平比较[ng/mL，（）]

表2 两组肿瘤标志物水平比较[ng/mL，（）]

2.3 不同检测项目的敏感度与特异度比较 不同指标的检查情况见表3。乳腺超声检查诊断淋巴结转移的敏感度为74.58%（44/59），特异度为82.93%（34/41）；CK19 的敏感度为89.83%（53/59），特异度为39.02%（16/41）；CEA 的敏感度为91.53%（54/59），特异度为51.22%（21/41）；联合检测的敏感度为98.31%（58/59），特异度为43.90%（18/41）。联合检测的敏感度高于超声检查，特异度低于超声检查，差异均有统计学意义（χ2=14.172、13.456，P＜0.05）。联合检测的敏感度均高于CK19 检测与CEA 检测，差异均无统计学意义（χ2=3.797、2.810，P=0.051、0.094）。联合检测特异度 高于CK19 检测，但低于CEA 检测，差异均无统计学意义（χ2=0.201、0.440，P=0.654、0.507）。

表3 不同指标的检查情况（例）

3 讨论

外科手术是乳腺癌规范治疗的重要基础，对乳腺癌患者的转归有重要意义。腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）是乳腺癌外科手术的重要组成部分，其根本目的是掌握病灶转移的相关信息，降低局部复发风险，提高患者的存活率[11]。在既往诊治过程中，乳腺癌患者早期有出现ALNM 的可能性，一旦术前未明确淋巴结转移情况，按照常规清扫术标准对患者实施ALND，很容易出现清扫过度的现象，继而导致疼痛、淋巴液回流障碍等问题。针对乳腺癌患者的腋窝淋巴结清扫问题，有研究指出，手术清扫选择与患者是否发生ALNM 密切相关，未见淋巴结转移的明确证据，贸然对患者实施ALND，有破坏原有免疫屏障的风险，继而导致病灶的远处转移[12]。张浩等[13]通过Meta 分析方法探讨了乳腺癌患者淋巴水肿的危险因素，确定了实施ALND、ALND 范围增加与淋巴水肿之间的关系。因此，ALNM 的准确诊断是合理实施ALND 的重要前提之一，探讨淋巴结转移的诊断方法，掌握ALND 的具体指征，综合评估患者行ALND 的收益与风险，对降低病灶远处转移、淋巴水肿等事件的发生率具有重要意义。

目前，ALNM 的诊断主要有两种思路，一种思路是利用乳腺超声检查直接观察患者的腋窝淋巴结情况，根据形态、回声、血流信号等超声声像特征，结合既往的阅片经验，对ALNM 的发生情况进行综合判断；另一种思路是对乳腺癌相关肿瘤标志物的血清浓度进行检测，标志物检测结果能够为肿瘤组织的发展提供参考信息。超声是临床普及率较高的影像检查技术，具备操作便捷、诊断成本低、安全无创等优势，在ALNM 诊断中有着重要应用。一项关于新发浸润性乳腺癌ALNM 诊断的研究显示，超声评价ALNM 的敏感度为35.7%（46/129），特异度为98.9%（181/183）[14]。刘平贤等[15]指出，超声检查中的淋巴结长短轴比、内部回声情况与ALNM的发生有着一定的关联。基于ALNM 患者超声图像的特征，结合淋巴结形态与关键图像参数等结果，临床医师能够更加客观地判断检查对象是否存在ALNM，从而为后续手术方案的设计提供可靠依据。但单纯依靠超声技术进行ALNM 诊断的策略也存在明显弊端，如部分患者在出现ALNM 的早期，超声图像未见内部回声不均匀、边界不清等特征，后经病理检查确认为ALNM，此类漏诊事件可能影响到后续的淋巴结清扫工作，增加病灶局部复发风险。与超声检查相比，肿瘤标志物检测采取完全不同的诊断思路，在ALNM 早期，患者的血清标本即可检测出部分标志物浓度异常，两者联合应用，互为补充，具有提高诊断准确率的可能性。目前，乳腺癌患者ALNM 诊断适用的标志物种类较多，如CEA、CK19、糖类抗原125（CA125）等[16]。CEA 是既往乳腺癌辅助诊断的常用指标，与健康体检者相比，乳腺癌患者的CEA 水平偏高，CEA 检测结果可用于患者疾病的诊断、病情的评估及后续疗效的预测[17-18]。CK19 主要来源于上皮细胞骨架，恶性上皮细胞的蛋白酶激活可加速细胞角蛋白（CK）的降解，大量CK19 片段随即进入血液之中，有研究点认为，CK19 异常上升是肿瘤细胞入血的重要标志[19]。而在ALNM 诊断方面，张昊等[20]研究发现，CK19 检测水平可提示腋窝淋巴结的转移状态，实现微转移病灶的测定。基于上述分析，CEA、CK19 检测结果，对乳腺癌患者ALNM 的诊断有一定的预测作用。

本研究侧重分析超声、CEA 与CK19 检测诊断ALNM 的效能，评估超声与肿瘤标志物联合检查对乳腺癌手术治疗的价值。通过对比两组患者的超声检查结果，转移组边界不清晰、内部回声不均匀、淋巴结长径≥7 mm 的检出率更高，且转移组患者普遍血流信号较丰富，提示上述特征可作为超声诊断ALNM 的参考。但从检查结果的准确程度来看，乳腺超声诊断ALNM 的敏感度仅为74.58%，特异度为82.93%，考虑单用超声技术有较高的误诊、漏诊风险。肿瘤标志物检测结果表明，转移组的CEA、CK19 水平均高于非转移组，转移组的CK19、CEA浓度分别为（16.41±8.07）、（16.86±4.55）ng/mL；未转移组的CK19、CEA 浓度分别为（8.70±3.54）、（9.71±4.60）ng/mL，提示可将CK19、CEA 检测水平纳入ALNM 的诊断体系中，结合血清中标志物的浓度，判断患者是否存在ALNM。从两种标志物检测的敏感度与特异度来看，两者的敏感度虽然高于超声检查，但特异度较低，提示标志物检测对阴性样本的敏感程度较低。在联合检测方面，本研究采取的认定标准为超声检查、肿瘤标志物检测中任意一项显示阳性，则整体结果为阳性。对比联合检测与单一检测项目的效能，超声联合肿瘤标志物的敏感度为98.31%，高于超声检查的74.58%，但特异度较低，仅为43.90%。联合检测的敏感度均高于CK19 检测与CEA 检测，特异度高于CK19 检测，但低于CEA 检测，差异均无统计学意义（P＞0.05）。仅从数值看，联合检测虽然能够提高对ALNM 诊断的敏感度，但需要以“降低特异度”为代价；联合检测与单一肿瘤标志物检测的敏感度与特异度对比差异并无统计学意义，并未体现出“联合”的价值。而本研究联合检测的结果是根据预先制订的认定标准给出，认定标准尚有改进空间，加之本研究的样本量不足，两种检测项目的结果能够为ALNM 提供更加丰富的依据，联合检测仍具有其临床意义。基于以上分析，联合检测有提高诊断准确率的可能性，但需警惕特异度低造成的误诊事件，结合乳腺超声检查的表现，在ALNM 的诊断实践中，可先通过乳腺超声检查排除部分非ALNM 的患者，然后对患者进行CK19、CEA 检测，借助多检测项目提供的信息，准确筛选出ALNM 患者。本研究尚存在不足，如采取的认定策略相对简单，纳入研究的样本偏少，后续研究可围绕如何优化联合检测方案、提升联合检测的特异度等问题进行分析，并适当扩大样本量，就各项目检测结果与乳腺癌患者发生ALNM 的相关性做进一步探讨。

综上所述，超声与肿瘤标志物联合检测对乳腺癌患者术前ALNM 的诊断有参考价值，可提高ALNM 诊断的准确率，但联合检测的特异度较低，有必要从诊断策略优化角度进行分析，保证诊断结果的准确度。