原发性干燥综合征相关肺间质病变的诊治进展

2023-02-13 15:17:30林进
浙江医学 2023年22期
关键词:间质性影像学肺部

林进

原发性干燥综合征(primary Sjogren syndrome,pSS)是常见的风湿免疫疾病之一,总体患病率为0.3%~1%,主要累及外分泌腺,除了口眼干外,患者往往有心血管、呼吸、消化、神经和肾脏等多系统损伤。约10%~20%的pSS 患者可有肺部累及,表现为小气道病变、肺间质病变(interstitial lung disease,ILD)、胸膜病变和肺血管病变,是pSS 患者身体功能受损、生活质量下降、经济负担加重和死亡率增高的主要原因之一[1-3],然而在临床上往往被低估。其中,又以小气道病变和ILD 最为常见。本文就pSS 相关ILD(pSS-ILD)的临床特征、影像学特点、治疗等作一述评,以期为临床医生对pSS 患者长期管理提供建议。

1 pSS-ILD 的临床特征

ILD 主要指各种原因所致肺间质中细胞外基质和(或)免疫细胞不同程度沉积,肺实质结构进行性损伤和肺泡-毛细血管功能单位丧失,最终导致弥漫性肺间质性改变。患者往往表现为咳嗽、气促、活动耐力下降,易合并感染和最终导致呼吸衰竭的病理状态。ILD 总体发病率不高,全球约(6.3~71)/10 万[4-5]。

结缔组织病相关ILD 是最常见继发性ILD 的原因之一,约占所有ILD 患者的7.5%~33.3%[5]。其中,系统性硬化症(约47%)发生率最高。但考虑到总体患病人数,类风湿关节炎(约11%)和pSS(约17%~20%)所致ILD 患者数量更多[6]。

咳嗽和气促是pSS-ILD 主要的首发症状,可高达64%,部分无ILD 患者出现此类症状主要和口干有关[7]。仍有24%~38%的pSS-ILD 患者无任何呼吸道症状[8-10],需要行肺部高分辨率CT(high resolution CT,HRCT)和肺功能检查才能明确诊断。约10%的pSSILD 发生在pSS 疾病诊断的第1 年,约20%发生在前5年,47%发生在病程15 年后[11]。

pSS 女性患者高发,男女比约为1∶9;pSS- ILD 患者年龄55~61 岁,男女比约为2∶8,抽烟比例明显较高(约占20%)[12]。目前研究发现,遗传和表观遗传学机制(X 染色体失活、性染色体非整倍体和微嵌合现象)及性激素对炎症起调节作用,与男性和女性主导的自身免疫性疾病的差别有关[13]。尽管男性pSS 发生率低,口眼干症状较轻,免疫反应也更少,但男性患者更易患腮腺肿大和ILD,发生率约为女性的1.8 倍[13],可能与遗传因素、雌激素保护、男性抽烟比例更高、空气污染和职业暴露等有关[14]。此外,与ILD 发生率随年龄增长而增加,男性pSS 确诊时年龄更大也有关系[15]。然而,男性pSS-ILD 往往在起病1.2 年内就确诊,早于女性患者的4 年,可能和男性患者气促和干咳更明显;女性pSS-ILD 往往口干更明显,咳嗽和气促症状反而不突出有关[13]。故更需要关注男性pSS-ILD 以及无症状患者,密切随访检查肺部HRCT 和肺功能,防止漏诊,同时评估ILD 进展,后者是病情恶化死亡的重要原因[13,16]。多项回顾性研究发现,pSS-ILD 患者较其他系统累及的患者,起病更晚,病程更长。50 岁以上、有紫癜和皮肤血管炎、有糖尿病是pSS 患者发生ILD的危险因素,增龄和肿瘤病史是pSS 患者预后不佳的主要因素[17-18]。Beydon 等[19]研究指出,非裔pSS 患者B细胞活化更明显,疾病活动性更高,表现出更多的全身症状,如关节炎、肌炎、ILD 和中枢神经系统受累。

2 pSS-ILD 的影像学特点

肺部HRCT 检查是无创、敏感的早期筛查ILD 工具之一[20],可清晰显示肺小叶间隔和间隔结构、小叶中心区和小叶中心结构以及小叶实质[21],在基线期、诊断、鉴别诊断和随访评估中发挥重要作用[22]。pSS-ILD患者CT 表现以非特异性间质性肺炎(nonspecifc interstitial pneumonia,NSIP)最多见, 其次是寻常型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP)、机化性肺炎(organizing pneumonia,OP)和淋巴细胞性间质性肺炎(lymphocytic interstitial pneumonia,LIP)[12]。UIP 型ILD患者预后更差[23]。

pSS-ILD 患者的肺部影像学表现较为复杂。Dong等[24]用肺部HRCT 筛查了527 例pSS 患者,其中206 例(39.1%)患者有ILD 表现,60.2%的pSS-ILD 患者只有单一的HRCT 模式,分别为NSIP(41.7%)、UIP(10.7%)、OP(3.9%)和LIP(3.9%);82 例患者有不少于两种HRCT模式,其中最常见的是NSIP 与OP 混合(43.9%)、NSIP与UIP 混合(35.4%)、NSIP 与LIP 混合(19.5%)。该研究提示,约40%的pSS-ILD 患者在HRCT 上具有多种模式。特发性肺纤维化的分类不能完全包括pSS-ILD的肺部影像学特征。干咳、乳酸脱氢酶升高、抗Ro-52抗体阳性是pSS-ILD 发生的危险因素[24]。

抗SSA 和SSB 抗体是诊断pSS 的重要血清学标志物,50%~70%的患者中可检测到,被纳入2016 年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟分类标准中。对自身免疫性ILD 患者的随访发现,SSA 抗体阳性患者更容易转变为pSS[25]。然而,国内学者的一项研究发现,抗SSA 和SSB 抗体均阴性的pSS 患者,ILD 发生率为59.2%,明显高于抗SSA 和(或)SSB 抗体阳性的患者(28.8%,P<0.01)[26]。抗线粒体抗体-M2 阳性是pSS 患者发生ILD 的危险因素之一[17],可能和pSS 更易合并自身免疫性肝病有关[27]。

ILD 患者以限制性通气功能障碍和气体交换障碍为特征,肺功能检查通常表现为限制性通气功能障碍和弥散功能减低,肺总量、用力肺活量(forced vital capacity,FVC)和肺一氧化碳弥散量(lung diffusion carbon monoxide capacity,DLCO)降低,静息时或运动时肺泡-动脉氧分压差增加和低氧血症[28]。pSS-ILD 患者的小气道损伤率是pSS 患者的3.5 倍[24]。FVC 和DLCO可评估pSS-ILD 的病情变化,2021 年美国干燥综合征基金会组织风湿科和呼吸科专家制定的《干燥综合征肺受累的评估和管理共识》中指出,对于pSS-ILD 患者,建议每3~6 个月密切监测肺功能变化,尤其是在前1~2 年[22]。ILD 患者的死亡率与FVC%在过去24 个月内下降≥10%显著相关(P<0.05)[29]。

部分ILD 患者病情进展快,呼吸道症状恶化明显,影像学纤维化程度增加和肺功能进行性下降,称为快速进展型ILD(progressive fibrosing ILD,PF-ILD)。约21.7%的pSS-ILD 可发展为PF-ILD[30],后者3 年生存率为82.4%,低于前者的91.2%[23]。持续的低白蛋白水平是进展为PF-ILD 的危险因素之一。持续的肺组织受损激活了粒细胞和单核细胞,释放急性期细胞因子如IL-6,诱导急性期蛋白质合成,同时抑制白蛋白合成。IL-6 通过正自分泌反馈回路又促进肺成纤维细胞增殖,导致持续的炎症和纤维化。因此,持续较低的白蛋白水平可能是ILD 中持续炎症和成纤维细胞活性的原因[31]。

结合临床、实验室和影像学资料进行多学科讨论可以对大多数ILD 患者做出诊断,然而,部分患者可能需要进行肺组织病理学评估。经支气管冷冻肺活检具有微创损伤少、标本获取量大的优点,目前已经取代胸腔镜下外科肺活检,广泛应用于ILD 的诊断和分型。欧洲呼吸学会成立工作组制订《经支气管冷冻肺活检在间质性肺疾病诊断中的应用指南》,为未确诊ILD 患者获取肺组织病理提供阶梯式策略,对应用经支气管冷冻肺活检术(transbronchial lung cryobiopsy,TBLC)获得组织诊断提供循证建议[32]。指南建议年龄较大、BMI 较高、心功能受损或非急性肺功能受损(FVC 占预计值%<50%、DLCO占预计值%<30%)患者,行TBLC 可能相对安全。伴急性低氧性呼吸衰竭或快速进展的住院ILD 患者,发生严重不良事件风险特别高,对于实践经验较少的医疗中心,建议采用其他保守治疗。

3 pSS-ILD 的治疗

由风湿免疫科医生、呼吸科医生联合初级保健医生制定的《干燥综合征肺受累的评估和管理共识》[22],针对pSS-ILD 症状明显,肺部HRCT 和肺功能呈中重度改变的患者,推荐口服中等剂量糖皮质激素联合吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤一线治疗,帮助控制病情和激素减量。针对上述免疫抑制剂治疗缺乏疗效或不适用的患者,经HRCT 评估病变以炎症为主时,推荐糖皮质激素激素联合利妥昔单抗或钙调磷酸酶抑制剂或环磷酰胺治疗。对于难治性或快速进展患者,推荐高剂量糖皮质激素联合利妥昔单抗或环磷酰胺治疗,并进行肺移植。该指南对糖皮质激素的剂量和使用时间未标准化,同时建议选择合适的时机加抗纤维化药物。临床实验显示,早期使用抗纤维化药物如尼达尼布可明显延缓PF-ILD 患者FVC 的下降[33],从而改善ILD。

Kesireddy 等[34]报道了用妥昔单抗治疗1 例难治性OP 表现的pSS-ILD 患者,经大剂量糖皮质激素联合吗替麦考酚酯1 g,4 次/d 治疗后ILD 仍持续恶化,改用妥昔单抗1 000 mg 2 次治疗后患者病情明显改善,为这类难治性pSS-ILD 治疗提供借鉴。

中国医师协会风湿免疫科医师分会风湿病相关肺血管间质病学组与国家风湿病数据中心组织了国内风湿科、呼吸科、影像科和病理科等多学科专家,依据国际及我国的临床诊治经验和证据制定了《2018 中国结缔组织病相关间质性肺病诊断和治疗专家共识》[28],提倡多学科合作模式下早期筛查、早期确诊和早期干预,结缔组织病和ILD 双重规范治疗,双重达标,以延缓患者临床恶化时间为目标,最终延长患者生存期,提高生活质量。

(本文由浙江省医学会推荐)

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