NT-proBNP、ETX及HBP水平对重症心力衰竭合并急性肾损伤患者预后的预测价值*

王莹，骆继业，周艺

（连云港市第一人民医院 1.心血管内科，2.急诊ICU，江苏 连云港 222002）

心力衰竭（以下简称心衰）是影响人民健康的公共卫生问题，多见于老年人群，70 岁以上人群发病率>10%[1-2]。重症心衰病情进展迅速，短时间内可发生多脏器衰竭、心肺循环障碍等并发症；急性肾损伤是重症心衰患者常见的并发症之一[3]。重症心衰合并急性肾损伤患者病情严重，虽然对症支持治疗可改善患者病情，但仍有部分患者出现多脏器功能衰竭、死亡。早期有效预测重症心衰合并急性肾损伤患者预后，便于临床及时调整治疗方案，避免延误治疗时间。目前关于重症心衰合并急性肾损伤研究较少，临床缺乏早期有效预测重症心衰合并急性肾损伤患者预后的生化指标，积极寻找安全、高效预测指标成为临床关注的焦点。

国内外研究指出，N 末端B 型脑钠肽前体（Nterminal pro B-type natriuretic peptide,NT-proBNP）与心衰患者病情、预后关系密切[4-5]。内毒素（Endotoxin,ETX）是组成革兰阴性细菌细胞壁的重要成分，常作为临床感染监测指标之一，可反映病原体增殖活性及抗菌活性感染，可加重肾功能损害发生风险[6]。肝素结合蛋白（heparin-binding protein,HBP）是中性粒细胞来源的颗粒蛋白，正常情况下血液中含量较低，高水平HBP 可诱发低血压、循环衰竭甚至休克[7]。目前，NT-proBNP、ETX 及HBP 是否与重症心衰合并急性肾损伤患者死亡有关尚缺乏报道。本研究将纳入89 例重症心衰合并急性肾损伤患者，探讨NT-proBNP、ETX、HBP 对患者预后的预测价值，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月—2022 年2 月连云港市第一人民医院收治的重症心衰合并急性肾损伤患者89 例作为研究对象。其中，男性48 例，女性41 例；年龄36～75 岁，平均（48.02±8.13）岁；美国纽约心脏病学会（New York Heart Association,NYHA）[8]心功能分级：Ⅲ级54 例、Ⅳ级35 例。本研究经医院伦理委员会审批通过，患者家属均知情同意。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[9]的重症心衰诊断标准：6 min 步行距离<150 m；②符合《改善全球肾脏病预后组织临床实践指南：急性肾损伤》[10]急性肾损伤诊断标准（符合下列情形之一即可）：48 h 内血清肌酐上升≥ 26.50 μmoL/L，已知或假定肾功能损伤发生在7 d内，肌酐上升至≥基础值的1.5倍，尿量<0.5 mL/（kg·h）持续6 h；③接受常规抗心衰、急性肾损伤治疗。

1.2.2 排除标准 ①血管畸形病变、严重肺部疾病、肺源性心脏病、先天性心脏病；②近期发生急性心肌梗死、心肌炎、血管重建手术；③伴有血液系统疾病、恶性肿瘤、慢性肾病史；④长期使用糖皮质激素、免疫抑制剂、免疫增强剂等药物；⑤妊娠或哺乳女性；⑥无法配合完成本研究者。

1.3 资料收集

收集患者基本资料及治疗前生化指标，包括性别、年龄、体质量指数（body mass index,BMI）、基础疾病、吸烟史、饮酒史、甘油三酯（Triglycerides,TG）、总胆固醇（Total cholesterol,TC）、收缩压、舒张压、心率、呼吸频率、急性生理学和慢性健康状况评估Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHE Ⅱ）评分[11]、序贯器官衰竭评估（sequential organ failure assessment,SOFA）评 分[12]、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction,LVEF）、中心静脉压、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT）、总胆红素、C 反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、白细胞计数（white blood cell count,WBC）、血小板（Platelets,PLT）、NYHA心功能分级[8]、急性肾损伤分期[10]、心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I,cTnI）、血红蛋白、白蛋白、血肌酐、血尿酸、尿素氮，以及外周血NT-proBNP、ETX、HBP。

1.4 治疗方法

参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[9]、《改善全球肾脏病预后组织临床实践指南：急性肾损伤》[10]，视个体情况给予利尿、抑制心室重构、降低心肌耗氧、强心、呼吸支持、限盐、限水、调节水电解质平衡、控制饮食、肾脏替代治疗、积极控制基础疾病等常规对症治疗。

1.5 外周血NT-proBNP、ETX、HBP水平测定

患者入院治疗前抽取静脉血5 mL，3 500 r/min 离心10 min，离心半径8 cm，收集血清，采用电化学发光法测定血清NT-proBNP，用鲎试剂动态比浊定量测定ETX，免疫透射比浊法测定HBP 水平。

1.6 急性肾损伤分期

参照《改善全球肾脏病预后组织临床实践指南：急性肾损伤》[10]评估急性肾损伤分期，将尿量<0.5 mL/（kg·h）且持续6～12 h 计为1 期；尿量<0.5 mL/（kg·h）且持续≥ 12 h 计 为2 期；尿量<0.3 mL/（kg·h）且持续在≥ 24 h（或无尿持续≥ 12 h）计为3 期。

1.7 预后

所有患者入院后随访3 个月，统计随访期间全因死亡数。

1.8 统计学方法

数据分析采用SPSS 18.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（）表示，比较用t检验或方差分析，两两比较用LSD-t检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ2检验；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线；影响因素的分析用逐步多因素Logistic 回归模型。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同心功能分级患者NT-proBNP、ETX、HBP水平比较

NYHA 心功能分级Ⅲ级与Ⅳ级患者NTproBNP、ETX、HBP 水平比较，经t检验，差异均有统计学意义（P<0.05），Ⅳ级患者NT-proBNP、ETX、HBP 高于Ⅲ级患者。见表1。

表1 不同心功能分级患者NT-proBNP、ETX、HBP水平比较（）

表1 不同心功能分级患者NT-proBNP、ETX、HBP水平比较（）

2.2 不同急性肾损伤分期患者NT-proBNP、ETX、HBP水平比较

急性肾损伤分期1、2、3 期患者NT-proBNP、ETX、HBP 水平比较，经方差分析，差异均有统计学意义（P<0.05）。1、2 期患者NT-proBNP、ETX、HBP 均低于3 期患者（P<0.05），1 期患者NT-proBNP、ETX、HBP 低于2 期患者（P<0.05）。见表2。

表2 不同急性肾损伤分期患者NT-proBNP、ETX和HBP水平比较（）

表2 不同急性肾损伤分期患者NT-proBNP、ETX和HBP水平比较（）

2.3 不同预后患者临床资料比较

死亡组与生存组性别、年龄、BMI、基础疾病（高血压、糖尿病、高脂血症）、吸烟史、饮酒史、TG、TC、收缩压、舒张压、呼吸频率、心率、中心静脉压、ALT、总胆红素、CRP、WBC、PLT、血红蛋白、白蛋白、血肌酐、血尿酸、尿素氮比较，经t或χ2检验，差异均无统计学意义（P>0.05）。死亡组APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、Ⅳ级心功能占比、急性肾损伤3 期占比、cTnI、NT-proBNP、ETX、HBP 高于生存组（P<0.05），LVEF低于生存组（P<0.05）。见表3。

表3 不同预后患者临床资料比较

续表3

2.4 影响重症心衰合并急性肾损伤患者预后的逐步多因素Logistic回归分析

以重症心衰合并急性肾损伤患者预后为因变量（生存=0，死亡=1），APACHE Ⅱ评分、SOFA 评分、心功能分级、急性肾损伤分期、cTnI、LVEF、NTproBNP、ETX、HBP 为自变量（上述计量资料自变量赋值为实际测量值），进行逐步多因素Logistic 回归分析，引入水准0.05，剔除水准0.10，结果显示：APACHE Ⅱ评分[=5.165（95% CI：2.125，12.554）]、SOFA 评分[=5.048（95% CI：2.077，12.268）]、心功能分级[=4.889（95% CI：2.012，11.882）]、NT-proBNP[=4.464（95% CI：1.837，10.849）]、ETX [=3.983（95% CI：1.639，9.680）]、HBP [=3.861（95% CI：1.589，9.384）]是影响重症心衰合并急性肾损伤患者预后的危险因素（P<0.05）。见表4。

表4 影响重症心衰合并急性肾损伤患者预后的逐步多因素Logistic回归分析参数

2.5 NT-proBNP、ETX、HBP水平对重症心衰合并急性肾损伤患者预后的预测价值

ROC 曲线分析结果显示，NT-proBNP、ETX、HBP及3 者联合预测重症心衰合并急性肾损伤患者预后的敏感性分别为76.67%、70.00%、73.33%和80.00%，特异性分别为71.19%、66.10%、72.88% 和89.83%，AUC 分别为0.741、0.719、0.721 和0.908。见表5和图1。

表5 NT-proBNP、ETX、HBP水平预测重症心衰合并急性肾损伤患者预后的效能分析

图1 NT-proBNP、ETX、HBP水平预测重症心衰合并急性肾损伤患者预后的ROC曲线

3 讨论

长期高血压、高血糖、严重代谢系统疾病等均可导致重症心衰，患者发病时可出现心输出量骤然减少、有效循环血容量降低、神经内分泌及肾脏分泌激活、肾脏衰竭等一系列不良事件，造成多器官功能异常，增加预后不良风险[13]。早期准确预测重症心衰合并急性肾损伤患者预后，有助于临床及时更换药物，避免延误治疗时机，但目前临床尚缺乏早期预测重症心衰合并急性肾损伤患者预后的高效指标。

本研究结果显示，NYHA 心功能分级Ⅳ级患者NT-proBNP、ETX、HBP 高于Ⅲ级患者；急性肾损伤分期1、2 期患者NT-proBNP、ETX、HBP 均低于3 期患者，1 期患者NT-proBNP、ETX、HB 低于2 期患者，说明重症心衰合并急性肾损伤患者早期NTproBNP、ETX、HBP 水平与其病情关系密切。逐步多因素Logistic 回归分析结果显示，APACHE Ⅱ评分、SOFA 评分、心功能分级、NT-proBNP、ETX、HBP 水平是影响重症心衰合并急性肾损伤患者预后的危险因素，提示并印证NT-proBNP、ETX、HBP 水平与重症心衰合并急性肾损伤患者预后有关。NT-proBNP由134 个氨基酸的前激素合成，主要由心肌细胞合成分泌，NT-proBNP 比BNP 具有更长的半衰期和更高的血浆浓度，是公认的心衰生物标志物。重症心衰合并急性肾损伤患者心房细胞顺应性降低，加剧心房细胞腺体成分活化，促进NT-proBNP 释放。SCHMITT 等[14]研究指出，NT-proBNP 水平与心功能障碍严重程度呈正相关，可作为评估心衰患者终点事件的有效指标。

ETX 是革兰阴性菌外膜上的丰富糖脂，可释放各种炎性介质，在革兰阴性菌感染期间能够与组织细胞结合，引起细胞损伤及严重全身炎症反应，并激活纤溶、凝血、补体系统，诱发心肌抑制、肾功能损害、弥散性血管内凝血、感染性休克或多器官功能障碍。KRISHNAN 等[15]研究指出，ETX与血管α 受体结合可诱导肾上腺合成儿茶酚胺，导致血浆外渗、微循环障碍。DOBREVA 等[16]研究显示，ETX 等革兰阴性菌感染患者发生内毒素血症、心肌抑制、肾功能损害风险较高，病死率>20%。重症心衰合并急性肾损伤患者心输出量减少、体循环重新分布可导致肠灌注减少和黏膜缺血，肠缺血可通过降低肠黏膜pH 值或减少被动载体介导的D-木糖转运，肠道低灌注会进一步破坏肠道黏膜，影响肠道通透性、肠道微生态，增加细菌和病毒感染风险，ETX 可穿透肠系膜淋巴结进入全身循环，通过对单核细胞的作用刺激产生炎症细胞因子，促进全身炎症级联反应，导致肾血流受损、肾小球滤过率和肾小管功能障碍。ETX 通过不同途径造成心肌细胞损伤、肾血流受损、肾小管功能障碍等器官组织损伤，导致重症心衰合并急性肾损伤患者病情加重，增大患者死亡风险。HBP 具有抗菌、肝素结合作用，重症心衰合并急性肾损伤患者因感染可致病菌侵入血液，激活单核巨噬细胞活性，增强炎症反应，导致全身炎症反应综合征，造成HBP 升高。预后不良患者HBP 异常升高提示全身炎症反应剧烈，易诱发全身炎症反应综合征，可导致多器官功能障碍，增大患者死亡风险[17]。重症心衰合并急性肾损伤患者随着早期有效治疗，炎症反应减轻，中性粒细胞降低，其释放的毒性物质对机体损伤作用减小，HBP 含量明显减少。李晓慧等[18]研究指出，HBP 水平与ICU 重症感染患者预后有关，可作为评估其预后的重要参考依据。从理论上而言，重症心衰合并急性肾损伤患者的预后可能与患者年龄、是否合并其他基础疾病等有一定关系，但是本研究结果差异无统计学意义，笔者推测可能与研究对象有限、随访时间较短有关，后期仍需进一步验证。ROC 曲线分析结果显示，NT-proBNP、ETX、HBP 及3 者联合预测重症心衰合并急性肾损伤患者预后效能良好。综上所述，NT-proBNP、ETX、HBP 与重症心衰合并急性肾损伤患者预后有关，3 者联合预测患者预后效能良好。后期仍需开展多中心、大样本量试验进一步验证本研究结论。