2例肥胖患者优化氟康唑给药方案的病例报道并文献分析

余淼 褚娜英 刘源 蒋爽

（商丘市第一人民医院 1. 药学部；2. 急诊重症监护室 商丘 476100）

近年来，随着人们生活水平的升高，饮食结构也有所改变，肥胖已成为临床治疗领域不可忽视的病因，尤其是伴有慢性相关疾病的肥胖患者病理生理的改变。这些变化会导致药物药代动力学的改变，影响临床疗效，故结合体质量和药代动力学参数，给予患者个体化的治疗尤为重要。目前，氟康唑在肥胖患者中的研究数据较少。本研究对两例肺隐球菌肺炎的肥胖患者氟康唑剂量调整进行相关分析及文献回顾，探讨肥胖患者氟康唑剂量优化方案，提高患者的疗效和治疗安全性。

1 资料与方法

1.1 病例资料

患者1，男，43岁，身高180 cm，体质量113 kg，体质量指数（BMI）34.9 kg/m2。因“间断咳嗽6月，痰中带血5月”入院。半月前市肺科医院右上肺经皮肺穿刺病理提示真菌性肉芽肿性炎症，倾向新型隐球菌感染，抗酸（-），给予抗感染、止血、护肝等支持对症治疗后，效果欠佳，仍有咳嗽、痰中带血，每日约7～8次。为求进一步诊治入我院就诊。患者既往脂肪肝病史，胆囊结石病史。入院时体检：体温（T）36. 8 ℃，脉搏（P）92次/min，呼吸（R）20次/min，血压（BP）113/65 mmHg。患者神清，精神一般，胸廓无明显畸形，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音。辅助检查：血常规示白细胞计数（WBC）6.24×109/L，中性粒细胞（NEUT）% 69.9%，淋巴细胞（LYM）1.39×109/L，红细胞（RBC）4.02×1012/L，血色素（HGB）110.0 g/L；C反应蛋白（CRP）10.4 mg/L；血沉（ESR）53 mm/h；糖化血红蛋白（HbA1C）6.1%，血糖（GLU）13.8 mmol/L；肝肾功能、凝血功能、心电图无异常；胸部CT提示双肺感染，考虑真菌感染；血液G试验134.13 pg/mL；痰培养提示阳性球菌；我院右上肺经皮肺穿刺病理报告单示慢性肉芽肿性炎症，考虑为隐球菌感染。入院给予氟康唑注射液0.4 g qd ivgtt及止咳、止血等相关治疗。入院第2日患者午后低热，支气管镜灌洗液培养出新型隐球菌，药敏示对两性霉素B、5-氟胞嘧啶、氟康唑[最低抑菌浓度（MIC）2 mg/L]、伊曲康唑和伏立康唑均敏感。入院第11日患者症状仍未缓解，复查胸部CT提示双肺感染灶无明显吸收，抗感染控制不佳。临床药师会诊，考虑患者感染控制不佳最大因素可能是抗真菌治疗效果不达标。结合患者总体质量（total body weight，TBW），选用瘦体质量（lean body weight，LBW）（kg）=（9 270×TBW）/（6 680+216×BMI） 进行体质量校正，得出其LBW=73.70 kg。根据LBW计算该患者氟康唑剂量为12 mg/kg×LBW=884.4 mg。结合临床实际操作性、用药有效性及安全性，建议将氟康唑给药方案调整至800 mg/d，并严密监测患者肝肾功能及药物不良反应。入院第18日患者午后低热次数减少，咳嗽、咳痰明显缓解，无咯血不适，复查血常规无明显异常，考虑细菌感染可能性小，停用莫西沙星及头孢哌酮钠他唑巴坦钠。入院第30日患者症状好转出院，继续行抗真菌治疗。出院15 d门诊复查胸部CT示感染者实性病变减少，血常规、肝肾功能无明显异常。

患者2，男，28岁，身高175 cm，体质量105 kg，BMI 34.3 kg/m2。因“发热伴咳嗽、咳痰2周”入院。平素体健。2周前无明显诱因开始出现发热、咳嗽、咳白色黏痰。就诊于当地医院，予以左氧氟沙星、头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗，未见明显好转，遂来我院。患者入院后完善相关检查，先后予以美罗培南、去甲万古霉素、更昔洛韦进行抗感染治疗。入院第10天，胸部CT提示双肺感染；血清G试验196.83 pg/mL；纤支镜吸痰培养示大量有荚膜的酵母样真菌孢子，疑似隐球菌感染；左上肺经皮肺穿刺病理报告单示慢性肉芽肿性炎症。经临床药师会诊，结合患者病情和自身情况，选用LBW（kg）=（9 270×TBW）/（6 680+216×BMI）进行体质量校正，得出其LBW=69.09 kg。根据LBW计算该患者氟康唑剂量为12 mg/kg×LBM=829.04 mg，结合临床实际操作性、用药有效性及安全性，建议加用“氟康唑0.8 g qd ivgtt”治疗。使用5 d时纤支镜痰标本培养出新型隐球菌，药敏示对两性霉素B、5-氟胞嘧啶、氟康唑（MIC 2 mg/L）敏感。治疗2周后病情稳定，给予口服药物继续院外治疗。出院15 d门诊复查胸部CT示感染者实性病变减少，血常规、肝肾功能、电解质未见明显异常。

1.2 文献检索

以“氟康唑”联合“肥胖”为检索词通过中国学术期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库和维普中文科技期刊数据库（VIP）进行检索，以“Fluconazole”联合“obese”为检索词在Medline、PubMed、Springer数据库进行文献检索，检索时间为1979年1月至2021年7月。收集关于肥胖患者使用氟康唑的病例报告类文献。文献纳入标准：①作者判定是依据肥胖患者体质量调整氟康唑给药方案的病例报告文献；②患者基本信息、临床表现及治疗等资料相对完整。排除标准：①非病例报告类文献；②重复发表或含重复病例的文献；③临床资料不完整的文献。

2 结果

共得到符合条件的文献4篇，其中包含13个病例，2例既报道了治疗的详细过程，又做了药代动力学研究，11例为药代动力学研究。药代动力学研究资料见表1；病例报道资料见表2。

表1 氟康唑对肥胖患者药代动力学的影响

表2 4例肥胖患者使用氟康唑的病例资料

3 讨论

3.1 肥胖对氟康唑药代、药效动力学的影响

WHO标准BMI 30～34.9 kg/m2为肥胖，我国标准BMI≥28.0 kg/m2为肥胖。除脂肪组织外，肥胖患者超出的体质量也包括脂肪组织、肌肉和结组织，其增加会直接影响药物分布与清除，主要体现在表观分布容积（Vd）、清除率（CLCR）和蛋白结合率等参数改变。研究表明Vd与体内药物总量和血清药物浓度相关，是药物负荷剂量的主要决定因素[5-6]。

氟康唑是亲水性抗真菌药物，主要经肾清除，健康者的Vd为50～60 L（0.65～0.75 L/kg），肾功能正常的危重患者氟康唑的Vd为88～99 L[5]，半衰期为25～40 h，可每天给药一次，推荐给予首剂负荷剂量，以使氟康唑尽快达到稳态浓度。本研究检索到的13个关于药代动力学研究的案例结论相似，对于肥胖患者，氟康唑在脂肪组织中呈不均匀分布，由于瘦组织、肾小球滤过和肾小管分泌物的增加，Vd明显增加，CLCR增加，导致血清药物浓度降低[1]。Vd是确定负荷剂量需求的主要参数，瘦体质量LBM可作为肥胖患者药代动力学反应的预测因素，并支持给予首剂负荷剂量的策略。

3.2 肥胖患者氟康唑剂量范围

IDSA指南（2016版）指出患者体质量增加是氟康唑剂量不足的独立危险因素[7]。在肥胖患者中，氟康唑剂量与临床有效率呈正比，而与死亡率呈负相关[8]。Alobaid等[4]进行了一项关于肥胖对危重患者氟康唑药代动力学影响的前瞻性研究，结果显示肥胖危重病人使用氟康唑剂量为12 mg/kg时，其AUC0-24/MIC＞100，临床反应性良好。基于该研究，EUCAST建议肥胖患者参考AUC0-24/MIC≥100制定氟康唑的给药方案。Cojutti等[3]发表的个案报道表明，氟康唑负荷剂量800 mg/d、维持剂量500 mg/d治疗可达到药效学靶点，这为在肥胖患者中使用氟康唑剂量调整提供了参考。

3.3 肥胖患者使用氟康唑时剂量调整的方案

结合文献分析，对于氟康唑MIC≤2 mg/L的易感菌株，调整氟康唑剂量为12 mg/kg或800 mg/d，可改善肥胖患者的临床疗效。为减少个体差异性，肥胖患者常用于用药剂量计算的有理想体质量指数（IBW）、校正体质量（ABW）以及LBW。有研究提示TBW与亲水性抗真菌药物的相关性最好[9]，而氟康唑的分布局限于中央室而没有过度渗透到脂肪组织中，因此给药剂量基于LBW而不是TBW[3,10]。依据氟康唑中英文说明书（大扶康）和相关研究结论，建议选用LBW进行体质量校正。肺隐球菌的治疗取决于患者的免疫状态及病情严重程度，对于轻中度肺部病变且没有隐球菌播散的患者，推荐氟康唑0.4 g/d，疗程6～12月[11]。本研究检索到的两病例分别给予氟康唑负荷剂量800 mg/d，维持剂量500 mg/d 输注4 h和1.2 g/d，输注6 h来治疗白色假丝酵母血流感染，均取得了较好的临床效果。本研究中的两病例结合LBW调整氟康唑的剂量后均取得了较好的临床效果。由于医疗条件受限，未进行氟康唑血药浓度的监测，是两病例的遗憾之处。

有文献报道4名患者在高剂量（10 mg/kg）氟康唑治疗下血清碱性磷酸酶升高，停药后恢复[9]。且当剂量≥20 mg/kg时，会有严重肝毒性[8]。基于上述研究，临床药师建议在用药期间应严密监测两患者的临床疗效，肝肾功能及相关药物不良反应等，如出现临床疗效不佳或毒性反应时应及时调整用药方案。本研究列举的4例患者均无药物不良反应发生。

肥胖患者生理病理因素的变化会导致药物药代动力学改变，从而影响药物的疗效。在使用氟康唑的过程中，依据肥胖患者的生理学特点及氟康唑的PK/PD特性，根据药物分布、代谢和消除特点，经过调整氟康唑的剂量，以期达到最佳的临床效果，提高临床对于肥胖患者的个体化用药意识。然而氟康唑在肥胖患者中的药代动力学与临床疗效研究较少，仍旧缺乏大规模的研究分析其药代动力学的影响。在获得更有力的研究之前，尽可能根据相应的PK/PD参数及目标值，并在治疗药物监测指导下，制定适当的给药方案，避免剂量不足导致的疗效不佳或药物过量带来的不良反应。