去分化脂肪肉瘤预后风险模型的建立与分析

王琛，杜雅冰，张伟杰

(郑州大学第一附属医院 肿瘤科，河南 郑州 450052)

去分化脂肪肉瘤(dedifferentiated liposarcomas，DDLPS)是一种高级别侵袭性脂肪肉瘤，占所有软组织肉瘤的6%[1]，年均粗发病率仅为0.22/10万[2]，但其侵袭性强，具有较高的局部复发能力，5 a生存率不足45%[3-4]。目前TNM分期系统是预测脂肪肉瘤患者预后的常用工具。然而，脂肪肉瘤包含5种亚型，分别为非典型脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤、黏液样脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤和黏液多形性脂肪肉瘤，不同亚型间预后差异极大。此外，TNM分期系统中也未包含年龄、肿瘤位置和治疗策略(包括手术、放疗和化疗)等潜在的预后因素。因此，TNM分期系统不能很好地反映DDLPS患者的预后特征，无法提供特定时间的预后预测，更无法满足对精准医疗日益增长的需求，急需建立一个包含肿瘤及患者特征且能预测DDLPS患者个体化生存风险的评估模型。

由于DDLPS的罕见性，大多数研究多为病例报告或单中心小样本回顾性分析[3,5-9]，参考价值有限，DDLPS的临床特征和预后因素尚未得到很好的认识。本研究提取了美国国家癌症研究所监测、 流行病学和最终结果(surveillance, epidemiology and end results，SEER)数据库中DDLPS患者信息，旨在分析患者因素、肿瘤特征及医疗策略对患者预后的影响，构建预后列线图为个体化生存预后评估提供一个准确且直观的参考工具。

1 资料与方法

1.1 患者选择使用SEER*Stat 8.4.0从SEER数据库中提取2000—2018年确诊为DDLPS患者的临床数据。纳入标准：(1)在2000—2018年诊断；(2)根据《国际肿瘤疾病分类》第3版组织学编码为8858/3；(3)明确的病理学诊断；(4)积极的随访。排除标准：(1)患者的性别、年龄、肿瘤大小、N分期、M分期、法国国家联邦癌症中心(Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre la Cancer，FNCLCC)组织学分级、化疗状态、放疗状态和手术状态等信息缺失；(2)生存时间<1个月。

1.2 变量重新编码从SEER数据库中获得年龄、性别、原发部位、肿瘤大小、N分期、M分期、FNCLCC分级、化疗状态、放疗状态和手术状态等变量。对年龄、T分期、美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)分期和原发部位进行重新编码。使用X-title计算年龄的最佳截断值并将年龄分为3组[10]。根据肿瘤大小计算T分期：T1(≤5 cm)，T2(>5 cm，≤10 cm)，T3(>10 cm，≤15 cm)和T4(>15 cm)。根据AJCC软组织肉瘤分期系统(第8版)将患者分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。原发肿瘤位于四肢软组织记作四肢，位于腹膜后、腹部软组织和腹膜的记作腹膜后/腹部/腹膜，位于头部、面部、颈部、胸部、躯干、骨盆软组织记作中轴，其余部位记作其他。

1.3 统计学分析使用R软件中随机抽样函数以7∶3的比例将患者随机分为建模组和验证组，采用χ2检验或Fisher精确检验比较建模组和验证组临床病理学特征差异。在建模组中使用最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)回归和多因素Cox回归筛选预测变量并构建DDLPS患者3、5和8 a总生存(overall survival，OS)率的预测模型，使用验证组数据进行验证。一致性指数(concordance index，C指数)、时间依赖受试者工作特性曲线下面积(area under the time-dependent receiver operating characteristic curve，AUC)用于评价模型的区分度。校准曲线(采用1 000次Bootstrap 自动抽样法)用于评价模型的精确性。与第8版AJCC分期比较，通过净重新分类指数(net reclassification index，NRI)， 综合判别改善指数(integrated discrimination improvement，IDI)和决策曲线分析(decision curve analysis ，DCA)反映该模型的改善及临床净收益。根据风险因素计算每例患者的得分，通过X-tile计算得分的截断值并将患者分为低、中、高风险组，采用Kaplan-Meier曲线和log-rank检验比较3组患者生存率之间的差异。全部统计学检验均为双侧概率检验，以P<0.05为差异有统计学意义。所有统计学分析均采用R软件(4.1.0)。

2 结果

2.1 患者基本特征共纳入1 172例DDLPS患者，建模组820例，验证组352例。临床病理学特征及其在建模组和验证组的差异见表1。随访中，中位随访时间为24(1～142)个月。DDLPS患者3、5和8 a的OS率分别为61.3%(95% CI:58.2%～64.4%)、48.3%(95% CI:44.7%～52.2%)和33.2%(95% CI:28.3%～39.0%)。

2.2 预后因素筛选根据LASSO回归结果，筛选出8个变量，分别为年龄(系数0.300)、原发部位(系数-0.057)、T分期(系数0.163)、N分期(系数0.264)、M分期(系数0.649)、FNCLCC分级(系数0.192)、手术(系数-1.369)和放射治疗(系数-0.240)，见图1。将上述指标纳入多因素Cox回归分析，结果显示这8个变量均是DDLPS的独立预后因素(P<0.05)。见表2。

表1 整体人群、建模组和验证组去分化脂肪肉瘤患者的临床特征[n(%)]

A为LASSO回归路径图；B为交叉验证图。

表2 影响去分化脂肪肉瘤总生存率的多因素Cox回归分析

2.3 列线图的构建和验证根据筛选的变量，构建DDLPS患者3、5和8 a的OS率列线图，见图2。建模组C指数为0.741(95% CI：0.712～0.770), 验证组C指数为0.764(95% CI：0.727～0.801)，均高于AJCC分期的C指数[建模组为0.612(95% CI：0.585～0.639)，验证组为0.604(95% CI：0.565～0.643)]。在建模组和验证组中，列线图8 a内的时间依赖AUC均>0.7，且均高于AJCC分期，见图3。建模组和验证组的校准曲线均接近对角线，提示3、5和8 a的预测生存率与观测的生存概率具有良好的一致性，见图4。

图中示例患者年龄60～64岁，肿瘤大小为28 cm，G3，位于腹膜后，无淋巴结侵犯及远处转移，行根治性手术切除，无放疗，将各变量得分相加计算出总得分451分，得到3、5和8 a的总生存率分别为61.2%、44.1%和18.6%。分类变量分布通过框的大小来反映。FNCLCC为法国联邦国家癌症中心。

A为建模组列线图和AJCC分期系统的时间依赖AUC；B为验证组列线图和AJCC分期系统的时间依赖AUC；AJCC为美国癌症联合委员会；AUC为受试者工作特征曲线下面积。

图4 列线图的校准曲线

2.4 列线图与第8版AJCC分期临床价值的比较IDI和NRI均>0且P<0.05，提示列线图较AJCC分期系统有更高的预测效能，见表3。DCA显示，与AJCC第8版分期相比，列线图有更高的阈值概率和净收益，见图5。

表3 列线图和AJCC分期系统预测去分化脂肪肉瘤患者的NRI和IDI

AJCC为美国癌症联合委员会。

2.5 风险分层分析在建模组中根据列线图计算每个患者的风险得分，以X-tile 计算的截断值将患者分为低风险组(<448分)、中风险组(<480分，≥448分)和高风险组(≥480分)。Kaplan-Meier 曲线显示，3组之间的OS率差异有统计学意义(P<0.05)，见图6A。在验证组中使用该截断值，3组之间预后差异有统计学意义(P<0.05)，见图6B。

A为建模组；B为验证组。

3 讨论

DDLPS是一种较为罕见的肿瘤，既往多为单中心小样本的研究，本研究基于SEER数据库获取了美国多中心大样本的DDLPS患者信息评估预后因素，并首次构建了DDLPS患者的预后列线图以预测3、5和8 a的OS率。该列线图与AJCC分期相比具有良好的鉴别能力和临床效益。

与AJCC软组织肉瘤第8版分期一致，本研究中，较高的T分期、N分期、M分期和FNCLCC分级提示不良预后。同时发现年龄是影响DDLPS预后的重要因素，随着年龄的增长，预后更差[11]，这可能与体质、免疫状态和手术耐受情况有关[12]。DDLPS主要发生于腹膜后和四肢，其他部位少见，与既往研究结论[6,8-9]一致。在本研究中，多因素分析发现腹膜后是DDLPS患者的独立危险因素，腹膜后DDLPS患者中位OS低于其他位置的患者，这可能是腹膜后的位置较深，腹腔空间大，起病隐匿，肿瘤发现时一般体积远大于其他位置，且易导致多器官受累而相对难以获得R0切除[6,13-14]。

DDLPS远处转移相对少见[15-16]，在本研究中仅5%的患者存在远处转移。手术切除是DDLPS最重要的治疗手段，与未手术相比，生存期明显延长[1,15]。本研究DDLPS患者中位OS时间长达57个月，可能与多数患者(93.2%)行手术治疗有关。但DDLPS侵袭性较强，术后局部复发率高，据报道，约40%以上患者手术切除后局部复发，且是多数患者的直接死因[1,6,17]，因此降低局部复发率在DDLPS的个体化综合治疗中尤为关键。辅助化疗及放疗是降低肿瘤复发率的常用措施，然而DDLPS患者对化疗并不敏感[18-19]，本研究中也未发现化疗患者生存获益。放疗在改善DDLPS局部控制率及术后复发率中存在争议，一些研究表明，手术联合放疗较单纯手术可改善局部控制率[20-23]，但一项国际Ⅲ期随机对照试验(EORTC-62092)表明，术前放疗不应被视为原发性腹膜后DDLPS的标准治疗[24]。本研究采用SEER数据库多中心数据发现放疗是预后的保护因素，接受放疗的患者死亡风险降低33%。

列线图提供了一种将多种预后变量整合到定量模型中的方法，与传统的AJCC系统相比，它显示出更好的性能，该系统为有效的生存预测和临床决策提供了强大的帮助[25-26]。在本研究中，时间依赖性AUC、C指数、NRI和IDI表明，与AJCC分期相比，DDLPS的列线图具有更好的预测效能，校准曲线表明该列线图对DDLPS患者OS率的预测概率与实际概率一致性较好。此外，通过比较DCA，列线图具有更好的临床效益。本研究选择合适的临界值将患者分为低、中、高风险组，Kaplan-Meier曲线显示3组间OS率比较差异有统计学意义。该模型在内部验证中表现良好。总体而言，本研究所构建的列线图是预测DDLPS患者个体生存期和区分不同风险水平患者的有力工具。

本研究有以下局限性：SEER数据库中无关于手术信息的数据，如肿瘤切除完整性、切除范围、切缘情况等，这些变量可能影响DDLPS的预后；其次缺乏外部验证队列进行验证，可能会影响本研究的可信度；列线图是基于未来的疾病结果与2000—2018年相同的假设，因此，随着时间的推移、治疗方式的改进及疾病早期发现等因素，列线图可能变得不准确[27]。

综上所述，本研究经多因素Cox回归发现T分期、N分期、M分期、FNCLCC分级、年龄、肿瘤位置、是否手术、是否放疗是DDLPS患者预后的独立危险因素，基于多因素分析结果构建了具有较高预测能力及临床获益的DDLPS患者预后列线图，有助于医生对患者预后做出准确评估，指导临床个体化治疗。