头孢哌酮/舒巴坦钠致严重球结膜水肿1例

纪洪艳,王国平,杨雪,曲海军,梁瑜,王龙源

(青岛大学附属医院临床药学科,青岛 266000)

1 病例介绍

患者,男,74岁,身高170 cm,体质量81 kg。因胸闷、憋气5年余,加重3 d,于2021年9月1日入院。既往病史:肥厚性心肌病、心房颤动5年,2020年11月发现肺腺癌伴脑转移,2个月前完成肺部放疗18次,脑部放疗13次。既往用药史:酒石酸美托洛尔片12.5 mg,bid,沙库巴曲缬沙坦钠片25 mg,bid,达比加群酯胶囊110 mg,bid,螺内酯片20 mg,qd,托拉塞米胶囊10 mg,qd,地高辛0.125 mg,qd。体检:体温37.4 ℃,脉搏94次·min-1,呼吸率20次·min-1,血压103/69 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。右肺可闻及湿啰音,心率94次·min-1,律齐,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音,双下肢轻度水肿。辅助检查:颅脑MR增强扫描见右侧半卵圆中心见一类圆形低信号影,与2021年7月7日大小相仿。左侧小半脑球见结节状短T1信号影,范围较前缩小,脑室系统轻度扩张,脑沟裂未见明显增宽或加深,中线结构未见明显移位。肺CT显示:右肺门肿块伴阻塞性改变,较前略进展,双肺门、纵膈多发肿大淋巴结,较前略减小。右肺多发条片影,放射性炎症可能性大。血常规:白细胞计数13.82×109·L-1,中性粒细胞计数10.23×109·L-1,N端前脑钠肽(NT-Pro-BNP):5315 pg·mL-1,血肌酐:100 μmol·L-1,丙氨酸氨基转移酶(ALT)22 U·L-1,天冬氨酸氨基转移酶(AST)19 U·L-1,白蛋白33 g·L-1。入院诊断:急性心力衰竭、肥厚性心肌病、肺部感染、放射性肺炎。

2021年9月1日入院后青霉素皮试阳性,给予盐酸莫西沙星注射液0.4 g,qd,静脉滴注;吸入用乙酰半胱氨酸溶液3 mL,bid,雾化吸入;酒石酸美托洛尔片12.5 mg,bid,po;沙库巴曲缬沙坦钠片50 mg,bid,po;达比加群酯胶囊110 mg,bid,po;氯化钾缓释片0.5 g,tid,po;螺内酯片20 mg,qd,po;托拉塞米注射液10 mg,静脉推注;达格列净片10 mg,qd,po;地高辛0.125 mg,qd,po。2021年9月3日患者体温37.9 ℃,血常规:白细胞计数:17.96×109·L-1,中性粒细胞计数15.13×109·L-1,嗜酸性粒细胞计数0.03×109·L-1,C反应蛋白(C reaction protein,CRP)181 mg·L-1,降钙素原(procalcitonin,PCT):0.509 ng·mL-1,NT-Pro-BNP:4618 pg·mL-1。考虑莫西沙星抗感染治疗效果不佳,2021年9月4日与家属沟通更换抗菌药物。因患者青霉素皮试阳性,使用头孢菌素可能与青霉素存在交叉过敏的风险,与家属交流后同意使用头孢菌素类药物,将抗感染治疗方案更换为头孢哌酮/舒巴坦钠(辉瑞制药有限公司,批号:FM3882,头孢哌酮：舒巴坦=2：1)3.0 g,q8h,静脉滴注。2021年9月7日痰培养结果:鲍氏不动杆菌(药敏均敏感),体温:37.7 ℃,患者自述咽部、外耳道疼痛,左眼部异物感伴有瘙痒。眼科检查见:左上眼睑轻度下垂,左眼球结膜轻度充血伴球结膜水泡状隆起,右眼视力0.5、左眼视力0.25,右眼眼压11 mmHg,左眼压力 15 mmHg,眼科会诊意见:球结膜水肿、过敏性结膜炎,建议完善眼眶CT,给予妥布霉素地塞米松滴眼液1滴,tid。耳鼻喉科会诊:双耳道见少许耵聍,外耳道无明显肿胀,鼓膜标志可见,未见肿物及脓性分泌物,咽部未见明显红肿,无溃疡。2021年9月8日,眼眶CT平扫:左侧眼睑软组织略肿胀,双侧眼眶骨质完整连续,未见明显骨质破坏或中断,双侧眼环完整,晶状体在位,双侧眼球、双侧泪腺及眶脂体内未见明显异常密度,双侧眼外肌、视神经走形自然。垂体MR平扫:未见异常。血常规:白细胞计数13.69×109·L-1,中性粒细胞计数10.68×109·L-1,嗜酸性粒细胞计数0(未检出),CRP 58 mg·L-1,PCT 0.096 ng·mL-1,白蛋白26.5 g·L-1,肌酐82 μmol·L-1,给予白蛋白20 g,qd,静脉滴注,补充白蛋白。2021年9月11日最高体温37.2 ℃,白蛋白30.5 g·L-1。左眼:上眼睑下垂加重、双眼结膜充血、左球结膜水泡状隆起,眼睑闭合不全,右眼也开始出现球结膜水肿,再次请眼科会诊,给予双眼红霉素无菌油纱加压包扎。梳理患者病情变化过程,排除肺与脑肿瘤进展,可能与患者使用头孢哌酮/舒巴坦钠有关,2021年9月12日停用头孢哌酮/舒巴坦钠,改为美罗培南0.5 g,q8h,静脉滴注,抗感染治疗,同时考虑患者放射性肺炎可能,给予甲强龙40 mg,tid,静脉滴注。2021年9月15日患者无发热,双眼球结膜水肿减轻,白细胞计数9.80×109·L-1,中性粒细胞计数9.67×109·L-1,CRP 26.68 mg·L-1,白蛋白26.3 g·L-1。9月18日患者右眼球结膜水肿消退,左眼明显好转,白细胞计数9.70×109·L-1,CRP17.9 mg·L-1,停用美罗培南,准予出院。出院后1周随访,患者无发热,眼部症状完全消失,视力恢复正常。

2 讨论

患者因青霉素皮试阳性,给予莫西沙星静脉滴注,治疗效果不佳后将抗菌药物更换为头孢哌酮/舒巴坦钠,更换药物3 d后感染指标好转,但出现咽、外耳道疼痛,球结膜水肿。从疾病进展分析,患者入院后CT检查显示肺部肿瘤与前变化不大,脑部略有缩小,眼部、垂体等未见异常,可排除肿瘤相关疾病。使用头孢哌酮/舒巴坦钠后患者肺部感染好转,双眼未见分泌物,可排除眼部感染。患者入院前长期服用酒石酸美托洛尔片、沙库巴曲缬沙坦片、达比加群酯胶囊、螺内酯片、托拉塞米胶囊、地高辛片,而吸入用乙酰半胱氨酸、氯化钾缓释片、达格列净为从入院到出院一直服用药物,所以从用药时间相关性分析可排除以上药物。综上,从时间关联及疾病进展方面分析头孢哌酮/舒巴坦钠致球结膜严重水肿可能性最大。

头孢哌酮/舒巴坦钠说明书中提示有发生黏膜-皮肤-眼部综合征(Stevens Johnson Syndrome,SJS)的风险,其症状可累及口腔、眼结膜等部位,发生机制多数情况是由药物诱导的Ⅳ类延迟型超敏反应[1]。2016年英国Stevens Johnson综合征指南[2]对眼部受累情况进行描述,轻度表现为眼睑水肿伴或不伴轻度的结膜充血、球结膜水肿,中度或重度表现为结膜炎伴或不伴角膜上皮细胞缺损、角膜溃疡、角膜浸润、视力丧失。曾文明等[3]报道1例12岁男童既往阿莫西林头孢过敏史注射青霉素过程中出现球结膜水肿明显,停用青霉素给予色甘酸滴眼液15 min后症状好转。黄艳密[4]报道1例51岁男性患者,输注哌拉西林注射液后出现眼睑和球结膜明显水肿,给予地塞米松和葡萄糖酸钙注射液2 h后症状明显缓解。张月战[5]报道1例25岁女性,既往青霉素过敏史,使用头孢他啶20 min后出现眼睛干涩、瘙痒并伴有球结膜水肿,给予停药和抗过敏治疗1 h后症状好转。药物变态反应根据免疫机制不同可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类型,Ⅰ型又称为速发型,通常发生于用药的1 h内。Ⅱ型属于迟发型,主要由抗体介导致血液细胞破坏。Ⅲ型属于迟发型,主要有免疫复合物介导,通常发生于用药后的1周出现,临床表现为血清型病。Ⅳ型属于迟发型,由T细胞介导,其发生不良反应的时间与T细胞被激活的数量有关,临床反应可出现多种形式,如皮疹、发热、肝肾功能受损、SJS等。本例因不良反应发生的时间为用药后48 h,虽皮肤黏膜没有明显破损,所以不能诊断为SJS,但其眼部球结膜水肿症状和发生时间与SJS极为相似,可能与头孢哌酮/舒巴坦钠介导的Ⅳ型变态反应有关。

综上所述,根据NARANJO等[6]不良反应因果关系评估量表,本案例头孢哌酮舒巴坦钠致球结膜水肿评分为 7 分(很可能有关)。青霉素与第3或第4代头孢菌素发生交叉过敏的概率为0.17%～0.75%,但需注意的是,头孢哌酮/舒巴坦钠中头孢哌酮虽然是第3代头孢菌素,但不同于其他第3代头孢菌素,其C7位侧链与哌拉西林的C6位相似[7]。ROMANO等[8]研究表明,在青霉素过敏的受试者接受与青霉素相同侧链的头孢菌素时,青霉素与头孢菌素发生交叉变态反应的概率可高达30%。