基于选择性收集安全性数据理念的ICH E19指导原则简介*

王涛,王丹

(国家药品监督管理局药品评价中心,国家药品监督管理局药物警戒研究与评价重点实验室,北京 100022)

国际人用药品注册技术协调会(the International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH)是一个国际性非盈利组织,依照瑞士法律成立于2015年10月,旨在通过药品注册相关技术要求的国际协调,以经济有效的方式来保证研发、注册和生产的药物安全、有效且高质量,从而推动公众健康[1]。国家药品监督管理局(简称“国家药监局”)于 2017年 6月加入ICH[2],2018 年6月当选为 ICH 管理委员会成员[3]。

ICH的《E19:在特定的上市前后期或上市后临床试验中选择性收集安全性数据》(简称“E19指导原则”)是一项关于在特定的临床试验中选择性收集安全性数据的指导原则,于2016年9月启动制定工作,目的是提高临床试验效率并促进全球参与。选择性安全性数据收集是指在具有良好安全性特性的药品临床试验中,在充分考虑证明此类方法合理的因素后,通过减少临床试验中某些类型安全性数据(如非严重不良反应/不良事件、实验室检查指标、体格检查数据等)的收集,调整安全性数据收集的方法,简化数据收集,可以更有效地开展临床试验,将宝贵的资源更合理地分配和运用在临床试验的主要目标上。笔者在本文从指导原则起草者视角,系统介绍基于选择性收集安全性数据理念的E19指导原则制定的背景、制定工作进展和指导原则主要内容,在我国未来转化实施面临的问题和挑战,以及下一步的建议,以期为我国落地实施E19指导原则提供参考。

1 制定背景

安全性数据包括不良反应/不良事件、生命体征、实验室检查以及合并用药情况等数据。在临床试验中,为了开展药品的安全性监测,申办者通常须全面收集所有安全性数据,然而,对于已经充分积累和评估安全性信息的上市药品,进一步的数据收集可能不会提供额外重要信息,且临床试验中频繁的临床访问和检查可能会给患者带来负担,并降低患者参与临床试验的意愿[4]。如果药品的安全性特征已被充分表征,选择性收集安全性数据将减轻患者和申办者的负担,并能更好地关注药品重要的安全性信息。

在肿瘤学治疗领域,美国食品药品管理局(FDA)于2001年发布《癌症相关药品和生物制品-在上市申请中的临床数据》指南[5],在指南中,FDA为申办者提供关于在临床试验中收集可危及生命的疾病(例如癌症)数据的建议,旨在避免收集不必要的安全性数据,从而将资源用于临床研究重要的终点。该指南描述在任何情况下都应收集来自美国国家癌症研究所分级的4-5级血液毒性和3-5级非血液毒性的不良事件数据;相反,在某些情况下,1-2级非血液毒性和1-3级血液毒性的不良事件数据可能不需要收集。SEKINE等[6]调查2004—2015年在FDA旨在申请批准上市且采用选择性收集安全性数据方法的肿瘤学领域关键临床试验,共有10个临床试验采用选择性收集安全性数据方法,并且在FDA医学审查或批准函中没有发现有关该方法的重大问题。通过不断的探索和实践,选择性收集安全性数据的理念在美国肿瘤药物的临床试验中逐渐被接受和吸纳。

2012年和2016年,美国FDA分别发布《上市前后期和上市后临床研究中所需安全性数据收集范围的确定》指南的草稿和最终版本[7]。该指南描述选择性收集安全性数据方法的适用情况取决于药品在上市前后期和上市后临床研究中安全性特征的充分程度,用于除罕见疾病以外的所有疾病情况。本指南替代之前FDA发布的关于安全性数据收集的任何指南。

2 工作进展

为了在国际上协调选择性收集安全性数据方法的应用,ICH在2016年9月启动这项新的议题——E19指导原则,旨在提供关于选择性安全性数据收集的国际协调指南,可用于特定的上市前后期或上市后临床试验。E19指导原则属于ICH发布的有效性系列指导原则(Efficacy Guideline),原题目为《E19:安全性数据收集的优化(Optimization of Safety Data Collection)》。

经ICH协调,E19议题成立制定该指导原则的国际专家工作组(expert working group,EWG),国家药监局直属单位选派2名专家参加该工作组,与来自美国、欧盟、日本等国家和地区的药品监管机构和相关行业专家一道共同参与E19指导原则的整个起草制定过程。在E19指导原则制定过程中,专家工作组充分考虑选择性收集安全性数据方法的科学性、灵活性,并尽可能在国际各国家和地区间协调一致。E19指导原则于2019年4月完成第1阶段(构筑共识)和第2阶段(确认共识和采纳指导原则草案),经ICH代表大会成员核准,并于2019年6月发表公开征求意见稿[8]。目前E19指导原则已完成第3阶段(工作组专家签核,确认该指导原则修订版)和第4阶段工作(采纳指导原则),进入第5阶段(实施指导原则),其英文最终版全文已正式发布在ICH官方网站[9]。

3 主要内容

E19指导原则主要包括引言、一般原则、选择性安全性数据收集的实施(简称“实施”部分)、选择性安全性数据收集的实际考量(简称“考量”部分)和与其他指导原则/法规的关系5个部分内容:“引言”部分明确E19指导原则的目的和适用的情景等;“一般原则”部分阐述药物安全性特征充分表征的相关因素、应全部收集和可选择性收集安全性数据的数据类型以及情形,以及咨询监管机构建议等;“实施”部分列举在临床试验中所有患者、部分患者人群以及临床试验不同时期等情形下开展选择性数据收集的示例;“考量”部分指出了实施该指导原则可能出现的问题和挑战;“与其他指导原则/法规的关系”部分列举与E19指导原则可能相关的其他ICH指导原则以及其他非ICH科学指南。因篇幅所限,本文重点介绍E19指导原则的“引言”“一般原则”和“实施”部分的要点内容。

3.1引言 在“引言”部分,首先明确指导原则的目的是提供关于选择性收集安全性数据的国际协调指南,可用于特定的上市前后期(如Ⅲ期临床试验)或上市后临床试验;通过调整安全性数据收集的方法,简化数据收集,旨在更有效地开展临床试验,可有助于开展有大量参与者和长期随访的大规模的有效性和安全性临床试验。然后,简要介绍该原则的制定背景和安全性相关数据的类型(生命体征和其他体格检查数据、实验室数据和不良事件)。最后,规定该指导原则的适用范围,即主要用于临床试验的安全性数据收集(主要在上市后情景中)。在某些情况下,从已完成的临床试验中获得足够的安全性数据时,可考虑在上市前情景中(如Ⅲ期临床试验中)使用。需要强调的是,该指导原则不适用于基因治疗或罕见病临床试验,且选择性收集安全性数据不应改变当地/区域的安全性报告要求。

3.2一般原则 该部分为整个指导原则的核心内容,首先阐述有助于得出药品安全性特征已充分表征以证明选择性收集安全性数据是合理的因素包括:监管状态(如是否已上市、作用机制、既往临床试验参与者的暴露量、持续时间、给药剂量和频率等),临床药理学(如药物-药物相互作用、药物代谢和排泄),非临床数据(如毒理学数据)和上市后数据(如安全性数据的数量和质量)等。

然后列举建议通常应该全部收集的数据,包括:严重不良事件、重要医学事件、用药错误/用药过量、导致研究药物停用的不良事件、妊娠期和哺乳期的暴露和结局、特别关注的不良事件等;再列举可能适用于选择性收集的数据,包括非严重不良事件(或减少收集频率)、实验室监测指标(血清生化和血液学)以及合并用药变化情况(例如药物剂量变化等)。在本部分,再次强调开展临床试验必须符合当地和区域法律和监管要求。申办者考虑进行选择性收集安全性数据时应事先与监管机构达成一致。考虑因素包括是否充分表征了药物的安全性特征,以证明选择性收集安全性数据的合理性,以及计划实施方法的细节等。

最后描述可以考虑选择性收集安全性数据的4种情景:①旨在支持获批药物新适应证的临床试验,当两个适应证的人群相似,或者当支持获批适应证的试验充分代表了新适应证的患者人群时;②旨在扩展获批药物说明书信息的临床试验,在同一患者人群中研究其他的终点;③旨在进一步研究潜在安全问题的安全性试验,重点关注特定数据;④旨在提供额外有效性证据的临床试验,且药物的安全性特征已得到充分表征。

3.3实施 在“实施”部分中,建议在实施选择性收集之前,仔细计划并在相关临床试验文件(如:方案、监测计划、统计分析计划)中清晰地描述选择性安全性数据收集方法。为帮助申办者在临床试验中更好地对安全性数据进行选择性收集,重点列举和详细描述4种实施方法的示例,包括:①临床试验中所有患者的选择性安全性数据收集;②特定人群亚组的全面安全性数据收集,以及其他患者的选择性安全性数据收集;③临床试验初期进行全面安全性数据收集,此后进行选择性数据收集;④代表性人群亚组的全面安全性数据收集,以及其他亚组的选择性安全性数据收集。

4 问题与挑战

临床试验申办者借助选择性收集安全性数据方法,可以简化数据收集,减轻申办者和患者的负担,帮助申办者更有效开展临床试验。但在使用该方法过程中,也可能存在以下问题与挑战:①使用选择性收集安全性数据的方法,可能导致某种类型的安全性数据从未收集,在这种情况下,则无法探讨追溯可能出现的一些问题,如与合并用药、实验室参数、血压等有关的问题;②使用选择性安全性数据收集可能会使数据分析、呈现和总结复杂化。例如,临床试验中所有患者的安全性数据收集方法不一致,或在整个试验期间不一致,则不能合并使用全面安全性数据方法获得的数据和使用选择性安全性数据方法收集的数据;③在使用选择性安全性数据收集进行临床试验的过程中可能会出现一些突发的安全性问题,可能需要加强安全性监测或转为全面安全性数据收集,导致研究者需重新设计和制订新的研究计划、方案和数据收集表。

此外,E19指导原则在我国未来具体实施过程中,鉴于其提出了新的理念和方法,对于临床试验各相关方,由于开始实施时,对该指导原则理解和掌握不充分,可能会出现盲目简化数据收集或对选择性收集的安全性数据进行不恰当分析等情况,进而影响患者安全或者后续安全性数据的分析和解释。对于药品监管机构,按照本指导原则建议,临床试验申办方在试验开始前需要获得其科学建议,因而交流沟通需求也会相应增加,对当前的药品审评资源带来一定的压力。

5 实施建议

E19指导原则目前已进入第5阶段,即实施指导原则阶段,在该阶段,将开展E19指导原则在我国的落地实施工作。鉴于指导原则中提出关于选择性收集安全性数据的新理念,临床试验各相关方理解和掌握需要一个过程,为了更好地促进指导原则在我国的转化和实施工作,针对在实施过程中可能存在的问题与挑战,建议从以下三方面开展工作:①监管机构在E19指导原则实施过程中设置一定时间的过渡期,组织开展针对临床试验各相关方(审评人员、申办者等)的系列培训,加强其对指导原则的理解和掌握程度,同时强化审评人力资源配置。②包括上市许可持有人/生产企业、医疗机构、行业协会、医药研发外包服务组织等类型的申办者,开展临床试验必须符合我国相关法律法规及监管要求,如在临床试验中采用选择性收集安全性数据方法,应仔细规划设计制定相关临床试验文件(例如:方案、监测计划、统计分析计划),且事先与监管机构沟通讨论此类方法和实施计划的可行性,并征得监管机构同意。③临床试验各相关方应加强对选择性收集安全性数据相关的方法学研究。E19指导原则虽然提供实施方法的示例,但未提供可供使用的具体统计分析方法。SAEKI等[10]近期开展的一项研究为实施选择性收集安全性数据提供了有益的方法学工具,该研究分析显示,根据发病率或风险差异的置信区间,可以使用蒙特卡罗模拟(Monte Carlo simulation)有效估计在临床研究中实施选择性收集安全数据的合适患者人数。

6 结束语

E19指导原则是提供关于选择性收集安全性数据的国际协调指南,可用于特定的上市前后期或上市后临床试验中(不适用于基因治疗或罕见病临床试验),在研究药物安全性特征已得到充分表征前提下,可简化某些类型的安全性数据收集,旨在更有效地开展临床试验,减轻患者和申办者负担。在未来我国落地实施过程中,包括申办者在内的临床试验相关方应充分掌握该指导原则的应用条件和适用情景,避免出现盲目简化数据收集等情况。在符合我国相关法律法规及监管要求前提下,正确有效运用好E19指导原则,将宝贵的研究资源合理地分配和运用在临床试验的主要目标上,并确保临床试验参与者的安全和健康。