肝硬化心肌病发病机制与临床相关性研究现况

陈欣 陈琳

CCM的特征是潜在的心脏收缩和舒张功能障碍，以及心脏对不同应激表现出低反应性[1]。患者或是无明显心功能不全的“亚临床”表现，或是出现了活动耐力下降、气短等症状，但被归因为原发肝病的进展，而忽略了对心脏的关注[2]。当面对感染、出血等应激情况或进行经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)、肝移植等时，由于血流动力学的快速变化，会对心血管系统造成挑战，增加死亡风险[3]。近年来有不少研究从CCM的发病机制、诊断标准到临床相关性进行了讨论，本文一并对以上内容进行概述。

一、发病机制

(一)高动力循环状态 肝硬化患者心脏前负荷是降低的[4]。在CCM时由于门静脉高压及全身炎症反应，血管舒张因子释放增加，内脏血管扩张，最终会出现中央循环血流减少而外周血流增多的高动力循环状态[5]。因此CCM患者静息时，心脏后负荷减少会部分补偿前负荷的降低。但是门脉高压加重、细菌移位发生或运动、应激时，高动力循环状态加剧，心脏功能进一步恶化[6, 7]。

(二)β肾上腺素能系统 学者在早期动物模型中发现胆汁酸可直接作用于心肌细胞，改变膜流动性及β肾上腺素受体密度，引起心肌负性肌力的表现[8, 9]。学者考虑高动力循环状态的存在，使儿茶酚胺持续升高，β肾上腺素能受体出现脱敏现象和功能障碍，心肌细胞表面β受体密度随之下调[10]。这种β肾上腺素能系统的改变在近年研究中也得到了证实。Yu等[11]在经四氯化碳处理的CCM大鼠模型中发现β1受体蛋白的减少，同时Ma等[12]发现CCM患者中抗β1肾上腺素能受体抗体(抗β1AR)较非CCM组升高，且CCM组抗β1AR水平与左心室射血分数为负相关。这可能是引起肾上腺素能受体脱敏的原因之一，也提示抗β1AR或许可作为CCM潜在的诊断标志物。

(三)内源性大麻素系统 内源性大麻素系统(endocannabinoid system，ECS)中包括有大麻素-1(cannabinoid type 1，CB1)和大麻素-2(cannabinoid type 2，CB2)两种主要受体参与生理信号传导[13]。许多研究表明，CB1和CB2在对肝脏和心脏的多种病理生理过程中起着相反的作用。晚期肝硬化患者中，内源性大麻素激活CB1 为主的信号通路，增加了休克、心肌病等心血管事件风险，且有文献证实通过CB1受体拮抗剂可以显著减轻细胞死亡、改善炎症，逆转ECS对心脏收缩的抑制作用[14-16]。既往在肝损伤、心肌损伤的模型中已发现CB2通路的激活有抗纤维化、抗炎的作用[17, 18]。随后Matyas等在肝纤维化小鼠模型中证实通过CB2受体激动剂的治疗可改善心脏功能障碍[19]。因此以CB1受体拮抗剂或CB2受体激动剂的治疗很可能为CCM患者在接受肝移植前提供新的治疗思路。

(四)胶原蛋白代谢 胶原蛋白的代谢紊乱与心脏舒张功能障碍更为密切。既往研究中已在CCM大鼠模型中发现了心肌胶原纤维紊乱和心肌重构，且在炎症反应时可加速心肌重构的发生[11, 20, 21]。早期在CCM的大鼠模型中发现的胶原蛋白代谢紊乱表现为心肌细胞中I型胶原增加，III型胶原减少[20]。同样地，Signe Wiese的团队在52例肝硬化患者中通过心脏核磁发现心肌细胞外间隙(extracellular volume，ECV)增加，并与肝脏ECV增加密切相关，考虑可能由肝脏病变引起了心肌纤维化[22]。随后该团队进一步证实肝脏、心脏ECV增加与胶原蛋白代谢紊乱之间存在相关性，这种关系在肝硬化晚期表现更为密切[23]。

(五)心肌细胞肌丝和细胞内钙瞬变 近期的研究中发现肌球蛋白重链亚型转移和钙瞬态振幅改变在CCM中起重要的作用。被称为心脏“分子马达”的肌球蛋白重链(myosin heavy chain，MHC)有α和β两种亚型，α-MHC在正常心脏中起主要作用。在Honar等人构建的CCM大鼠模型中，发现β-MHC取代了α-MHC，同时在实验组中发现心肌细胞的钙瞬态振幅小于对照组[24]。此外，脂多糖已被证实可以通过降低心肌细胞中钙瞬态振幅、细胞钙储存、降低线粒体细胞内膜电位，对心肌产生负性肌力作用[25]。同时肿瘤坏死因子也可通过改变心肌细胞的肌节长度和返回速度，影响心脏的舒张功能[26]。这种心肌细胞MHC亚型的转移、肌节改变及细胞内钙瞬变、钙储存的异常可能解释了CCM时心肌对刺激产生的钝性反应。

总之，CCM的作用机制十分复杂。从宏观上涉及血流动力学的改变、炎症反应状态、β肾上腺素能受体下调；微观上涉及细胞信号通路的调节，心肌细胞肌丝、肌节改变及胞内钙转运动力学异常，全面阐明CCM的发生机制，还需要进一步研究。

二、诊断标准的更新

由于CCM的“隐匿性”或“亚临床性”，临床医生依靠常规心脏超声参数进行诊断是很局限的。第一次提出CCM的诊断标准是在2005年蒙特利尔胃肠肝病大会上(表1)，直到2019年学者们才根据现代技术对心室功能的新解读而更新了CCM的诊断标准[27](表2)。

表1 世界胃肠病标准大会(2005年)

表2 肝硬化心肌病联盟提出的标准(2019年)

肝硬化患者由于使用β受体阻滞剂，且血管舒张状态引起心脏后负荷降低后会直接影响左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)，使其正常甚至增加[27]。因此2019年共识中加入整体纵向应变(Global Longitudinal Strain，GLS)来评估LVEF保留的肝硬化患者心肌收缩能力[28]。此外，2005年标准中选用的评定舒张功能的指标易受容量负荷的影响，不太适用于常规需要利尿、腹水引流等治疗的肝硬化患者[29]。因此依据现代技术对心室舒张功能障碍的重新定义提出了CCM诊断的新参数，且更强调在静息状态下对心脏舒张能力的评估[27]。同时，在2019年标准中删除了关于支持性诊断的内容，但学者们并未否认变时及变性反应能力、心肌质量以及血清生物标志物等指标的诊断潜能。

三、CCM的临床相关性

在一项对141名肝移植患者随访研究中，学者发现CCM患者发生心血管事件(包括冠心病、心力衰竭、心律失常)的风险明显增加[30]。在Me的研究中，反映心脏收缩功能的GLS过高或者过低都与肝移植病死率增加相关[31]。同样地，Billey在对TIPS治疗后的肝硬化患者随访中发现20%患者会由于心力衰竭而再次入院[32]。国内研究评估了23名失代偿肝硬化患者在行TIPS术后心脏超声指标改变，发现术后早期可出现容量负荷加重，心腔扩大等表现[33]。除了肝移植或TIPS术中对心血管系统有挑战外，术后血管收缩药、电解质改变、感染等都可能加重心脏负担。因此有必要在诊疗前及诊疗后对肝硬化患者的心功能状况进行充分评估。

此外，β受体阻滞剂(non-selective beta-blockers，NSBB)常用于降低肝硬化患者静脉曲张出血的风险。在Alvarado 团队[34]研究结果中，与代偿期肝硬化患者相比，失代偿患者应用NSBB药物后心排血量下降更多，而门脉压力降低却更少。这种对心血管的不利影响超过了降低门脉压力的益处，是否提示CCM患者使用NSBB类药物将会面对更多心血管负担。一般来说，NSBB类药物是具有抗心肌重塑作用的，可用于除限制性心肌病以外的其他心肌病治疗，但目前不清楚CCM属于何种心肌病表型，未来尚需要更多前瞻性研究探讨NSBB药物是否会对CCM患者的预后产生不良影响。

四、小结与展望

CCM是肝硬化并发症之一，但是目前临床对其关注不足，这种心功能的潜在障碍，又会在其他并发症或在有创操作、外科手术时进一步影响患者预后。目前尚无诊断的金标准，且2019年专家共识中提出的评估心功能的新参数也在临床应用中受限。通过探索疾病的病理生理过程，可能会为今后新诊断手段的发现以及特异性治疗方式提供新思路。同时，未来是否有可能提出易于临床使用的肝硬化患者心功能评分系统，以帮助医生在制定治疗策略时充分评估治疗的收益与并发心血管事件的风险。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。