终末期肝病与营养相关研究的可视化分析

杨诚 杨华升 胡建华 张丽丽 徐琛

作者单位：100069 首都医科大学附属北京佑安医院中西医结合中心(杨诚，杨华升，胡建华，徐琛)；100053 北京 中国中医科学院广安门医院感染疾病科(张丽丽)

终末期肝病(End-stage liver disease, ESLD)即各种类型肝病的终末期阶段，包括肝硬化、肝衰竭、肝癌等等，病死率极高。营养不良是肝硬化的常见并发症[1]，近年来研究发现，ESLD营养不良患者往往有更高的感染[2]、肝性脑病[3]、腹水[4]等并发症发生率，且营养状态还是肝硬化[5]及肝移植存活率的独立预测因子[6]。因此关注肝病患者的营养状态，或许可以改善肝病患者生活质量及预后。

目前，肝病营养相关的文章量每天都在增加，面对如此庞大的数据资源，文献计量分析是一个可以将其图谱化的好方法，这种方法可以对相关文献的期刊、关键词、国家、机构等进行分析归类，并以图表的形式展现出来，从而使ESLD营养相关研究的趋势及热点分布一目了然。

资料与方法

此文章数据来源为Web of Science(WOS)核心合集数据库。数据收集于2021年5月30日进行，并在1 d内完成，以避免数据库日常更新导致的潜在偏差。在WOS主体域中检索关键词：TS=("liver failure") OR TS=(cirrhosis) OR TS=("liver cancer") OR TS=("hepatic failure") OR TS=("hepatoma") OR TS=("hepatocellular carcinoma")OR TS=("end stage liver disease") AND TS=("Artificial Feeding") OR TS=("Feeding, Artificial") OR TS=("Diet Therapies") OR TS=("Therapy, Diet") OR TS=("Diet Therapy") OR TS=("Dietary Restriction") OR TS=("Restriction, Dietary") OR TS=("Diet Modification") OR TS=("Modification, Diet") OR TS=("dietary management") OR TS=("nutrition")。分析数据库从1992—2021年科学核心馆藏网络数据库的科学引文索引扩展版获取，共得到2036篇ESLD营养相关研究的文献。将导出格式设置为全记录与引用的参考文献，保存为txt格式，通过VOSviewer软件进行作者、机构、国家、期刊、共被引文献及关键词进行可视化分析，并绘制相关可视化图谱。

结 果

一、出版文献量分析

共检索到2036篇文章，其中包括1560篇原创文章(约76.6%)，386篇评论文章(约18.6%)，其他类型文章84篇包括会议摘要、书籍、信件等(约4.1%)。如图1所示，其相关研究的文献在过去10年中发文量逐年增加，约占全部发文量的55.1%，可见近年来其关注度之高。

图1 2011—2021年ESLD营养研究的文献数量

二、引文和出版物分析

检索到的2036篇文章共发表在640种期刊上，其中排名前10的期刊在ESLD营养领域发表了454篇文章。如表2所示，苏格兰《CLINICAL NUTRITION》杂志排名最高，共发表66篇论文；十大发文活跃期刊有6个位于美国，总发文量为272篇；被引用最多的期刊是美国的《HEPATOLOGY》,引用次数为9042次，影响因子为14.679。

三、作者共现分析

作者共现地图可以提供有影响力的研究团队和潜在合作者的信息。如图2所示，在活跃作者共现分析图谱中，Jenab M和Bamia C发文量最多，分别发表了23和22篇相关的文章。同时，通过作者聚类视图分析可见，两位作者发文联系密切，通过分析其相关文章发现，两位作者研究方向大多相似，主要为肝胆系统肿瘤及其相关危险因素调查。

表1 十大活跃期刊排名

图2 作者共现分析

四、关键词共现分析

关键词为研究热点提供了合理描述，此处应用VOSviewer得出关键词共现的知识图谱(图3)，根据频率识别出建库的前20个关键词(表2)，排名靠前的关键词为：肝硬化，肝细胞癌，营养不良，炎症，代谢综合征，儿童，死亡率，生存率，肠内肠外营养等。

表2 关键词排名

图3 关键词共现分析

讨 论

就目前的可视化分析结果而言，可将检索出的相关文献归纳为以下两个方面：一为成人ESLD(包括肝硬化、肝衰竭、肝癌)营养相关的病因分析、评定及干预研究；二为儿童ESLD病因(包括胆汁淤积、全肠外营养)分析及营养干预研究。肥胖、营养不良、肝移植是现在研究的热点，也可能是未来的趋势。本文的分析主要着重于成人患者的肝硬化、肝衰竭和肝癌，因有多数研究表明，营养不良在ESLD患者中普遍存在[7]且与患者预后及肝移植后存活率相关[8]，故目前大部分文章都专注于此。另还有一部分ESLD营养相关的研究发生于儿童，与成人不同，儿童ESLD最常见的病因是胆道闭锁和其他胆汁淤积性疾病[9]，与此相关的营养干预同成人类似；特别指出的是，儿童中还有一部分因营养干预(全胃肠外营养)而出现ESLD的特殊人群[10]，这类疾病似乎更加棘手。

通过关键词聚类分析，可将高频关键词归纳为两组，一组主要讨论ESLD营养不良的原因及机制，其研究热点主要集中在肌肉减少症、炎症、肥胖、代谢、相关并发症等方面；另一组主要为其相关的干预措施，包括肠内肠外营养支持、营养干预及管理等。对于营养不良可以用一个十分贴切的词来表述，即肌肉减少症。在肝硬化患者中肌肉减少症普遍存在(约30%～70%)[11]，在过去10年中，肌肉减少症已被证明是一个广泛的ESLD相关的预后预测因子，其结果包括肌肉减少症相关的ESLD患者肝移植前后的死亡率增加[12]、生活质量降低[13]、住院时间延长[14]等。肝硬化可以通过多种途径导致肌肉减少，主要可总结为以下三方面。首先，已有很多研究证实ESLD的代谢模式改变，这不仅表现为部分肝硬化患者(占15%～30%)的高代谢特征[15]，还表现为其营养素代谢(碳水化合物、蛋白质、脂肪)的异常。其次，ESLD患者相关并发症如门静脉高压、肝性脑病、腹水等的发生与患者营养摄入及代谢息息相关，因此临床中要十分重视其并发症的治疗与控制。最后，由于慢性全身性炎症可能通过减少肌肉蛋白质合成和增加蛋白质降解促进肌肉减少症的发生[16]，因此应尽可能解除潜在炎症病因，如乙型及丙型肝炎患者控制病毒水平、酒精相关者戒酒、脂肪相关者控制体质量等。

在WOS核心合集的2036篇文章中筛选近5年的文章可见(表3)，引用量最高的是发表在《HEPATOLOGY》上的一篇关于非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)疾病负担成指数增长的文章，且在排名前10的高引用量文章中，有一半的文章与NAFLD有关，可见其研究热度之高。随着肥胖人口的大幅增加，营养不良、肥胖和肌肉减少性肥胖可能会影响肝硬化患者的预后并使其存活率降低[1]，加上肥胖所导致的代谢综合征及其共病(包括2型糖尿病、高血压、高脂血症、心脑血管病和恶性肿瘤等等)无疑更是雪上加霜[17]。以往美国肝移植最常见的原因为丙肝[17]，但有研究者预计，随着肥胖人口的增加，非酒精性脂肪性肝炎相关的肝硬化和肝癌将是肝移植增长最快的适应证[18]。而现今摆在人们面前的事实是，肝移植费用高昂且供体明显不足，甚至临床医生都对脂肪肝的早期防护意识欠缺，总之未来不容乐观。

表3 近5年引用量排名前10的文章

通过对诸多研究总结可见，肥胖[19]、酒精、乙型肝炎及丙型肝炎病毒[20]、吸烟[21]是肝病发展过程中的交互因素，即任何一项暴露因素都可能加重原有肝病的负担，加速肝硬化的进程及其并发症的发生。因此，作者认为营养干预不能只是增加营养，要做到双向调节，即在完善ESLD肝病营养相关的评定及干预措施外，还要注重饮食及生活方式的干预及预防，并着重强调预防作用，之所以这样认为，除了上文提到的研究者对NAFLD的重视外，在ESLD营养领域发文量最多的两个作者Jenab M和Bamia C，他们的研究大多致力于肝癌危险因素的调查且着重于预防。两位高产作者的研究大都采用临床队列研究模式，包括与营养学息息相关的生活方式(饮酒、体质指数、吸烟、体力活动等)[22]、饮食类型(乳制品[23]、水果蔬菜及饮料果汁消费[24]、茶及咖啡[25])、微量元素(维生素D[26]、硒状态[27]、铜和锌水平[28])及代谢组学[29]等等方面，内容十分丰富有趣。

总之，过去的二十余年中，大量文献已经证明了营养不良对ESLD患者预后的重要性，但仍存在诸多问题。对于ESLD 人群的营养评定及干预应更加全面，应综合世界范围内不同种族、不同病因、不同饮食习惯人群的差异及特点来探讨其对结果的影响。其次，应加大对ESLD中急危重人群的重视，尤其是对慢加急性和慢性肝衰竭患者的营养干预，不过目前的营养干预方案并未有巨大突破。笔者认为对于肝衰竭患者的营养干预重心不应只着眼于碳水化合物及蛋白质的补充，也应考虑脂肪类物质的补充，脂肪类食物体积小，供能多且不会引起血氨升高，因此或可考虑利用红烧肉(肥肉为主)或者我国传统的猪油炒菜模式进行干预，不过对于此目前文献中尚未涉及。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。