非选择性β受体阻滞剂预防静脉曲张出血及再出血

章正兰 莫瑞东 姜绍文 谢青

胃食管静脉曲张出血是肝硬化失代偿期常见的并发症，首次出血后1年内再出血率约60%[3]。因此， 预防静脉曲张出血和再出血对降低肝硬化患者，尤其是失代偿期患者病死率至关重要。肝硬化门脉压力升高有两个主要的病理生理因素：肝内血管阻力增加和门脉血流量增加。在进展期慢性肝病(ACLD)的自然病程中，门静脉压力逐渐上升，最终超过10 mmHg，导致临床显著的门脉高压(CSPH)[4]。门静脉压力升高是食管胃底静脉破裂出血的主要原因。门静脉高压症患者的血流动力学改变主要是通过激活交感神经系统介导的，非选择性β受体阻滞剂(NSBB)通过阻断β肾上腺素能受体降低门静脉压力，从而达到降低静脉曲张出血的风险[5-7]。由于NSBB的副作用和耐受性问题，临床医生会面临困难决策。因此，本文旨在对门静脉高压症不同阶段的NSBB治疗进行全面综述，以期为使用NSBB预防首次静脉曲张出血和再出血提供一种个体化的方案。

一、肝静脉压力梯度测定有助于发现临床显著门脉高压并评估非选择性β受体阻滞剂治疗的血流动力学反应

CSPH的临床症状如静脉曲张、门体侧支形成和腹水，只有在CSPH发生后才会出现，而代偿期肝硬化患者可能已经出现了CSPH[8]。 目前肝静脉压力梯度( HVPG)测量是诊断和监测门脉高压症的金标准[1]。尽管是侵入性操作且需要一定的专业知识和基础设施，但对有经验的操作者来说，多次测量HVPG用于评估门静脉压力是安全的。NSBB降低门脉压力的疗效一般在HVPG≥10 mmHg且存在内脏血管扩张时最为明显。Villanueva团队发现NSBB治疗亚临床门脉高压患者(即HVPG为6～9 mmHg)和CSPH患者(HVPG≥10mmHg)，CSPH患者的平均降幅(-16%)明显高于亚临床型门脉高压患者(-8%)，这一结果解释了为什么NSBB在尚未发展为静脉曲张的亚临床门脉高压患者的一级预防中通常无效[2]。

NSBB治疗前后连续的HVPG测量是监测有无血流动力学反应的唯一有效手段，即评估血流动力学HVPG反应。HVPG反应定义为绝对值≤12 mmHg，或相对基线下降≥10% (一级预防)[14]或≥20%(二级预防)[19]。迄今为止，未发现与侵入性动态测量HVPG相媲美的预测指标。

二、静脉曲张出血一级预防

自20世纪80年代首次报道NSBB获益以来，NSBB一直是门脉高压症治疗的基石。欧洲肝病研究协会(EASL)、美国肝病研究协会(AASLD)和Baveno VI共识都建议将NSBB用于胃食管静脉曲张患者的一级和二级预防(结合内镜套扎)[8-9]。

HVPG指导下的NSBB治疗适合于所有CSPH患者，能准确预测和监测NSBB治疗的益处。然而，HVPG连续测量很多患者难以接受，以及其成本和侵入性，目前评估有无静脉曲张使用最广泛的仍是内镜。

(一)无静脉曲张或少量静脉曲张患者 Groszmann团队对NSBB治疗无静脉曲张的患者进行研究[10]，没有证据表明NSBB对无CSPH和无静脉曲张的患者进行一级预防的获益。Villanueva团队研究表明，没有高危静脉曲张的代偿期肝硬化合并CSPH的患者接受NSBB治疗后首次失代偿率较低[11]。NSBB不仅降低了静脉曲张出血的风险，而且总体降低了代偿期肝硬化患者首次失代偿的风险。因此，这项研究的最终结论是，在诊断出CSPH时应考虑开始NSBB治疗，因为无论静脉曲张状态如何，NSBB都能增加无失代偿期存活率。

最新的荟萃分析显示，一旦确诊CSPH，无论有否静脉曲张，都应该开始NSBB治疗[12]，以降低大静脉曲张的风险。

(二)中至大或高危小静脉曲张患者 目前的指南推荐使用NSBB来预防中大静脉曲张或高危小静脉曲张患者的胃食管静脉出血[9]。但Kalambokis团队提出了NSBB治疗的担忧，他们发现在Child B/C患者中，与普萘洛尔(心得安)治疗相关的肝肾综合征风险和总病死率增加，因此，建议明智做法是根据内镜发现的红色征和肝功能障碍的严重程度(即Child分期)来决定是否启动NSBB的治疗[13]。迄今为止，尚没有前瞻性研究针对小静脉曲张和晚期肝功能障碍患者的NSBB治疗效果。

对已经发展成中到大静脉曲张的患者，推荐NSBB治疗或内镜下静脉曲张套扎术(EBL)作为静脉曲张出血的一级预防措施[8-9]。在NSBB或EBL治疗之间的选择应考虑患者的喜好、内镜检查人员的熟练程度和设备的可及性以及患者对治疗的耐受性或不良事件。一项包括3 362名患者的32项随机对照试验的荟萃分析显示，与EBL相比，NSBB单一疗法具有更好的安全性和更低的总病死率[14]，NSBB治疗能维持更长时间的代偿期。尽管EBL总体不良事件发生率较低，但它可能引起溃疡出血等危及生命的并发症。此外， EBL既不降低门静脉压力，也不能改善血流动力学。但与NSBB治疗相比，EBL花费时间和成本明显降低，而且EBL治疗容易实现静脉曲张闭塞，能让患者长时间保持无焦虑期，这就是为什么EBL在某些情况下可能更受欢迎的原因[15]。最终，两种治疗方案都被验证可用于中大静脉曲张患者的初级预防，临床医生在决策过程中应考虑患者的个人意见。

(三)卡维地洛与普萘洛尔和其他常规非选择性β受体阻滞剂的比较 有研究发现卡维地洛治疗导致HVPG下降20%或更多，或降低到绝对值小于12 mmHg，而普萘洛尔组有58%的患者治疗无效[16]。与传统NSBB相比，卡维地洛具有额外的抗α1-肾上腺素能活性，这使得卡维地洛在降低门静脉压力方面更有效。高剂量的卡维地洛(>12.5 mg/d)能使平均动脉压进一步下降，却不会使HVPG更低。因此，卡维地洛剂量不应超过12.5 mg/d，除非患者的动脉血压水平升高，并且需要更高剂量的卡维地洛来进行降压治疗。

一项比较卡维地洛和EBL的随机对照试验发现，卡维地洛组的出血率(10%)低于EBL(23%)，两者在总体病死率方面没有差异[17]，然而EBL组严重不良事件更常见。总之，由于卡维地洛降低门脉压力效果更好，已推荐卡维地洛作为代偿性肝硬化患者静脉曲张出血的一级预防。Lo团队的研究发现卡维地洛和纳多洛尔在二级预防中具有相似的再出血率(61%和62%)和存活率，严重不良事件在纳多洛尔组中更常见[18]。目前卡维地洛单独治疗从未与最先进的二级预防治疗(即NSBB和EBL联合治疗)相比较，因此，Baveno VI共识不建议将卡维地洛单独治疗用于二级预防[8]。综上所述，卡维地洛在一级预防和二级预防中都能有效降低门静脉压力。

三、静脉曲张出血二级预防

目前指南建议将NSBB联合EBL用于复发性静脉曲张出血的二级预防[8-9]。这些建议基于两项荟萃分析，与EBL单一治疗相比，联合治疗组的总体病死率有降低趋势，证实了药物(NSBB加或不加异山梨酸单硝酸酯)联合内镜治疗(EBL)的保护作用，然而，在NSBB治疗的基础上联合EBL对降低病死率无关[19]。因此，NSBB是预防静脉曲张出血复发的基础。

对于禁止使用NSSB或不耐受的患者，应评估其替代治疗，例如经颈静脉肝内门体分流植入术[9]。

四、NSBB在腹水患者中的剂量

HVPG测量的局限性使许多临床医生依靠无创标志物来诊断门静脉高压，从而启动NSBB治疗。由于没有HVPG的测量，往往需要经验性治疗和NSBB剂量的滴定，通常是将目标心率定在60次/min，甚至50～55次/min[9]。但是，在肝硬化失代偿患者中，交感神经系统激活，导致心率加快和进行性高动力状态，意味着这些患者需要更高的NSBB剂量才能达到目标心率。Serste á及Te‘llez团队在前瞻性队列研究中发现接受大剂量的普萘洛尔治疗(160 mg/d)，发现NSBB对难治性腹水患者损害其循环稳态和肾功能的可能，从而恶化患者预后[20]。

尽管大剂量NSBB治疗对晚期肝硬化的有害作用值得进一步研究，谨慎地调整剂量和密切监测NSBB治疗对一般腹水患者是无害的。这一发现得到了两项荟萃分析结果的证实。第一项研究证实NSBB治疗与腹水或顽固性腹水患者死亡风险的增加无关[21]，第二项研究发现无论是否存在腹水，HVPG的应答都与失代偿、肝移植和死亡的机率显著降低有关[22]。

这些研究结果表明，在晚期肝硬化患者中，尽管血流动力学治疗目标和最大剂量需要谨慎考虑，NSBB仍是预防静脉曲张出血的有效选择，然而，没有一项随机对照试验对NSBB治疗的滴定方案进行深入研究。在缺乏晚期失代偿期肝硬化NSBB给药方案循证指南的情况下，临床医生应根据个体风险和获益综合考虑做出决定[8]。全身循环功能障碍、严重低钠血症、低平均动脉压、低心排血量和血清肌酐水平的增加，可识别出高危人群，在这种情况下，需要减少NSBB剂量或停止治疗。

因此，Baveno VI共识建议，对于顽固性腹水且(i)收缩压低于90 mmHg，或(ii)血清肌酐大于132.6 μmol/L(1.5 mg/dL)，或(iii)血钠<130 mmol/L的患者，应考虑减少NSBB剂量或停药[8]。

五、NSBB治疗的个体化方案

目前的指南推荐在一级和二级预防中使用NSBB。NSBB是预防静脉曲张出血的首选药物，有相当多的患者需要接受治疗以预防静脉曲张首次出血。此外，很大一部分患者没有达到HVPG反应，而HVPG反应与相当低的出血率和较低的死亡风险有关，因此需要临床医生依靠可靠、可行的方法来准确预测NSBB治疗对患者的利弊。

图1给出了NSBB治疗预防门静脉高压症患者首次和复发静脉曲张出血的个体化方案。NSBB治疗前和治疗中行HVPG动态测量仍然是评估患者对治疗反应的最可靠方法，实现HVPG应答(即一级预防：降低≥10%；二级预防：降低≥20%，或绝对值低于12 mmHg或更低)与显著降低出血率和二级预防中增加生存率密切相关。尽管HVPG在临床实践中有局限性，但仍然主张在门脉高压的所有阶段进行HVPG指导下治疗。对于监测NSBB疗效的非侵入性标志物仍然需要高度关注和探索。

注：在一级预防中，推荐卡维地洛/NSBB作为首选治疗，而EBL是NSBB治疗的替代方案。卡维地洛/NSBB的剂量应缓慢调整，卡维地洛不超过12.5 mg/d，普萘洛尔不超过120 mg/d。在顽固性腹水患者中使用NSBB应密切监测

建议所有中大静脉曲张或高危静脉曲张患者启动NSBB治疗[8-9]，小静脉曲张患者即使没有额外的危险因素，如红色征或晚期肝功能障碍(Child B或C期)，也应进行NSBB治疗。最近的数据还表明，NSBB可以延长无高危静脉曲张的CSPH代偿期患者的无失代偿生存期，因此，我们建议对所有这类患者进行NSBB治疗。在一级预防中，推荐卡维地洛而不是普萘洛尔，因为与普萘洛尔相比，卡维地洛具有更强的降低门静脉压力的能力，同时具有类似的安全性。对于动脉压低或心率慢的患者，需要在密切监测副作用的情况下谨慎地调整剂量[8]。

NSBB联合EBL仍然是治疗静脉曲张破裂出血二级预防的金标准[9]。对于终末期肝病患者，例如顽固性腹水，避免使用卡维地洛，因为目前缺乏专门针对卡维地洛在这种情况下使用的前瞻性研究。对腹水患者，NSBB剂量应该谨慎调整，对于收缩压< 90 mmHg，血钠<130 mmol/L，或血清肌酐>132.6 μmol/L(1.5 mg/dL)的顽固性腹水患者，应该考虑改用EBL治疗[8]。然而，与EBL单一治疗相比，NSBB治疗不仅在二级预防中降低了出血的风险，甚至降低了病死率[23]。

六、HVPG指导的NSBB治疗代偿性晚期慢性肝病患者

图2总结了代偿期ACLD患者在HVPG指导下治疗的方案。方案基于两个原则：①无创指标指导的危险分层；②HVPG指导下的CSPH的诊断和治疗。对于代偿期ACLD的患者，表现为肝脏弹性硬度显著升高(≥15 kPa)或血小板减少(血小板计数<150×109/L)，内镜筛查以早期发现静脉曲张，同样推荐HVPG测量以早期发现CSPH。如果存在CSPH，且患者对静脉注射普萘洛尔的HVPG反应达到或超过10%，则开始卡维地洛(12.5 mg/d)治疗。如果普萘洛尔静脉注射无效，继续启动卡维地洛，并在4～5周后评估慢性血流动力学反应。对于那些对卡维地洛有慢性HVPG反应的患者，继续服用卡维地洛。对于那些对卡维地洛没有达到慢性HVPG反应的患者，如果出现较大的静脉曲张和(或)红色征，推荐使用EBL作为一级预防。

当患者从代偿期进展到失代偿期，建议重新评估NSBB的类型和剂量(例如，对于顽固性腹水和低血压患者，改用普萘洛尔或减少NSBB的剂量)。在急性失代偿期，只要患者血流动力学稳定，就不应该停止NSBB治疗，对于无法避免短暂停止治疗的患者，应该尽快重新开始治疗。如果终末期肝病模型评分显著增加，建议在患者病情稳定后重新评估HVPG。最后，如果发生急性静脉曲张出血，建议在基于NSBB治疗中联合EBL用于静脉曲张出血的二级预防。

图2 代偿期晚期慢性肝病患者在HVPG指导下的治疗方案

七、结论及展望

肝静脉压力梯度(HVPG)测量是评估门静脉高压严重程度的金标准，有助于在静脉曲张或其他与门静脉高压相关的并发症发生之前发现临床显著门静脉高压(CSPH，即HVPG≥10 mmHg)。发现静脉曲张后可以启动NSBB治疗。所有CSPH患者都应该开始NSBB治疗，并在HVPG指导下进行治疗。在HVPG检测不可及的情况下，应进行内镜筛查。在代偿期肝硬化患者中，卡维地洛是一级预防静脉曲张出血的首选药物(12.5 mg/d)。对于顽固性腹水患者，普萘洛尔优于卡维地洛，但应避免大剂量普萘洛尔(>120 mg/d)，因为它会减弱交感神经代偿机制，从而对循环系统平衡产生有害影响。如果患者不耐受NSBB或有禁忌证，应考虑内镜套扎(EBL)作为主要预防措施。NSBB联合EBL是二级预防的首选方案。HVPG测量为侵入性操作，多次测量评估HVPG反应患者难以接受，因此，寻找合适的非侵入性替代指标来取代HVPG的动态测量是目前急需研究的方向之一。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。