以肝衰竭为首要表现的恶性血液系统疾病——附7例报道

赖曼 王苏丹 沈琳 刘海霞

作者单位：100069 首都医科大学附属北京佑安医院重症医学科(赖曼，刘海霞)，影像科(王苏丹)，检验科(沈琳)

肝衰竭常见病因有HBV、HCV感染、酒精中毒、自身免疫性肝病或中毒性肝损伤等[1]。由血液系统恶性疾病引起的肝衰竭罕见，往往缺乏血液系统恶性疾病的典型临床表现，极易造成漏诊及误诊。本研究对7例以急性或亚急性肝衰竭起病的恶性血液系统疾病患者进行了回顾性分析，现报道如下。

资料与方法

2017年1月至2021年1月首都医科大学附属北京佑安医院收治的急性或亚急性肝衰竭患者672例，其中最终诊断为恶性血液系统疾病患者7例。诊断标准：急性肝衰竭为发病2周内出现II度以上肝性脑病，并伴有以下表现者：①极度乏力，伴有明显的厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重的消化道症状；②短期内黄疸进行性加深，血清总胆红素(TBil)≥10×正常值上限(ULN)或每日上升≥17.1 μmol/L；③有出血倾向，凝血酶原活动度(PTA)≤40%或国际标准化比值(INR)≥1.5，且排除其他原因；④肝脏进行性缩小[1]。亚急性肝衰竭：起病较急，在2～26周出现以下表现者：①极度乏力，伴有明显的厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重的消化道症状；②短期内黄疸进行性加深，TBil≥10×ULN或每日上升≥17.1 μmol/L；③有出血倾向，PTA≤40%或INR≥1.5，且排除其他原因[1]。所有患者均接受骨髓穿刺，提示恶性血液系统疾病。

结 果

一、一般资料

7例血液系统恶性疾病患者均为女性，年龄为7～65岁。其中急性肝衰竭1例，亚急性肝衰竭6例。

二、临床表现和体征

7例患者均有皮肤、巩膜黄染和肝性脑病的临床表现。所有患者在病程中均有发热，体温波动在37.5～40 ℃，发热时间不定，持续时间不定。多为近1个月内反复出现发热，病例4反复发热1年。有4例患者在病程中出现四肢或全身不同程度的皮疹，均为红色斑丘疹。入院时1例患者浅表淋巴结肿大，3例为影像学检查提示肝门部或腹膜后淋巴结肿大。6例患者影像学检查发现脾肿大。

三、实验室检查

入院实验室检查可见有1例患者出现白细胞减低，3例白细胞升高，3例患者贫血，2例血小板减低，但住院过程中，5例患者出现了不同程度的三系减低现象。所有患者均存在重度的肝脏损伤，ALT、AST、TBil、DBil及血氨均明显升高，INR明显升高。见表1。

表1 7例LF患者实验室检查结果

四、骨髓细胞学检查

所有患者均完善了骨髓穿刺，提示为恶性血液系统疾病可能。骨髓细胞学检查结果：病例1、2、5骨髓涂片可见噬血细胞，病例3可见疑似恶性组织细胞，占8.5%，体积大小不等，外形规则或不规则圆形，病例4巨核细胞分化不良，血小板减少，可见噬血细胞，病例6骨髓涂片可见一类似淋巴瘤细胞，细胞比例32.5%，病例7异性B淋巴细胞弥漫浸润骨髓，免疫组化：CD20(+)，Ki67(阳性指数约70%)，CD1a(-)，S100(少部分细胞+)，Mum-1(+)，考虑诊断为B细胞淋巴瘤。见图1～3。

图1 骨髓涂片可见噬血细胞

图2 骨髓涂片可见恶性组织细胞

图3 骨髓涂片可见淋巴瘤细胞

五、影像学检查

腹部影像学表现见表2、图4，6例患者存在脾大，3例患者存在淋巴结肿大，1例患者出现骨质受侵。

表2 影像学检查结果

图4 患者胸腹CT表现 胸骨、肋骨、锥体、骨盆多发低密度灶

图5 患者肝脏肿大，腹腔淋巴结肿大

六、诊断、治疗及预后

7例患者初始诊断无一为血液系统相关疾病，待完善相关检查，并请血液科医师会诊，考虑最终诊断均为血液系统相关恶性疾病，其中4例患者为噬血细胞综合征，2例患者为淋巴瘤，病例3考虑为恶性组织细胞病可能性大，因病情进展迅速，未能完善相关检查。患者住院时间3～30 d，确诊时间3～28 d。所有患者均接受保肝等常规治疗，5例患者在诊疗过程中使用了激素，1例患者使用了丙种球蛋白，1例患者行血浆置换治疗。7例患者中4例患者经治疗后病情好转，转至血液专科治疗。见表3。

表3 最终诊断、治疗及预后

讨 论

血液系统恶性疾病也可以影响肝脏功能，轻者表现为肝功能异常，重者可表现为肝衰竭，诱发肝衰竭的血液系统恶性疾病发病率低，诊断困难，误诊率高，往往延误患者的治疗[2]。

Rich等[3]回顾性分析了1910例急性肝衰竭患者，其中病因为恶性肿瘤者27例(1.4%)，27例患者中11例患者为血液系统恶性肿瘤。

本研究7例患者均有不同程度的发热，往往因发热就诊，并给予抗生素、退热药物、中药等治疗，因此出现肝功能损伤后，多考虑为药物性肝损伤。且患者发热迁延，对抗生素治疗不敏感，有部分患者肝功能好转后仍存在持续发热。除发热外，4例患者伴有皮疹，4例伴淋巴结肿大，6例患者伴脾大，这些症状具有一定的提示作用。而随着病情进展，患者可出现白细胞减少、贫血、血小板减少等表现，甚至进行性三系减低。铁蛋白是一种急性期蛋白，血清水平升高与多种临床疾病相关，包括糖尿病、慢性肾病、炎症和恶性肿瘤，患有肝病的患者经常出现上述多种因素，因此并不具有特异性[4]。但对于噬血细胞综合征，血清铁蛋白是诊断的关键指标，且与疾病活动程度有关，铁蛋白>10 000 μg/L对诊断HLH的特异度和敏感度分别为96%和90%，噬血细胞综合征期间的最高血清铁蛋白水平和治疗后<50%的下降与较高的病死率相关[5-9]。此外连续铁蛋白测量有助于监测对治疗的反应，治疗成功后观察到基线下降，复发时出现反弹[10]。

影像学检查可发现大部分患者存在脾大，但并不具备特异性，但多发淋巴结肿大及骨髓侵犯，则提示血液系统恶性疾病可能性大。

骨髓细胞学为明确诊断的重要手段，7例患者中4例患者为噬血细胞综合征，2例患者为淋巴瘤，1例患者高度怀疑恶性组织细胞病。噬血细胞综合征涉及多器官和多系统，其特征是细胞毒性 T 淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的无节制激活，导致高细胞因子血症和免疫介导的多器官系统损伤[11]。表现为发热、脾肿大、神经功能障碍、凝血功能障碍、肝功能障碍、血细胞减少、高三酰甘油血症、高铁蛋白血症、噬血细胞增多和 NK 细胞活性降低[12]。约85%的噬血细胞综合征患者存在肝功能损伤，肝衰竭患者少见，肝功能损伤程度与预后密切相关[13]。噬血细胞综合征患者肝功能损伤的详细机制尚不清楚，有人认为活化的噬血细胞组织细胞的浸润或细胞因子的过度产生可能会对一个或多个器官造成损伤，尤其是肝脏损伤[12]。但也有人认为噬血细胞综合征发生在肝衰竭病程的中晚期，所以可能由于肝衰竭病程中的严重感染或免疫失衡所诱发[12]。噬血细胞综合征患者可出现低纤维蛋白血症、血小板减少，且可能导致严重的出血表现，包括皮肤瘀点、瘀斑、紫癜、胃肠道出血和弥散性血管内凝血都与肝衰竭临床表现相似，难以鉴别[14]。恶性组织细胞病可表现为肝、脾、淋巴结、骨髓等器官或组织中出现广泛的恶性组织细胞灶性增生,常伴有血细胞被吞噬的现象[15]。淋巴瘤诱发肝衰竭患者少见，对近10年文献进行检索分析，约70%的病例为非霍奇金B细胞淋巴瘤，患者多以黄疸、肝性脑病、肝脏肿大、发热为首发症状，经肝脏活检、淋巴结活检确诊，预后极差，及时化疗或肝移植可改善预后[16-20]。淋巴瘤导致肝衰竭发生机制也并不明确，可能由于肿瘤细胞大量浸润肝窦导致缺血性损伤和细胞坏死，也可能由于肝实质被恶性细胞替代[3]。此外，对于原因不明的肝炎患者，应考虑罕见的原发性肝淋巴瘤，患者病情迅速恶化，并在出现后2周内死亡[21]。

本研究纳入的患者往往因发热、皮疹、皮肤黄染等症状就诊，且病情迁延，在确诊前已应用抗生素、退热药物、中药等治疗，往往误诊为药物性肝损伤等疾病，缺乏典型症状，诊断十分困难，延误病情。血液系统恶性肿瘤患者往往使用激素治疗，而对并发肝衰竭的患者，激素能否起到顿挫病情的作用尚不可知，但对于此类患者及早进行化疗或者肝移植可能可以起到挽救患者生命的作用。因此对于原因不明的肝衰竭患者需要警惕恶性血液系统疾病，特别是三系进行性减少、铁蛋白明显升高、淋巴结肿大、持续发热且抗生素治疗效果欠佳等表现的患者，应尽早完善骨髓细胞学检查明确病因，争取早期明确诊断，早期治疗。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。