血清SULT2A1、Betatrophin、syndecan-1与妊娠期肝内胆汁淤积症患者肝功能的关系及对围生儿结局的影响

杨瑞利，张慧丽，郭晓波，贾秦亮

1.西安经开妇幼医院检验科，陕西西安 710018；2.西安经开妇幼医院产科，陕西西安 710018；3.西安市中心医院血液学实验中心，陕西西安 710004；4.西北妇女儿童医院检验科，陕西西安 710061

妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)属于特发性妊娠期最常见的一种并发症，临床表现为皮肤瘙痒，以血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)及总胆汁酸水平升高为突出表现的肝功能损害[1]。如不予以积极有效的干预，极易导致围生儿早产、胎儿宫内窘迫及新生儿死亡等[2]。目前，关于ICP发病机制尚存在一定争议，可能与遗传、内分泌紊乱及免疫功能异常等有关[3]。硫酸基转移酶2A1(SULT2A1)属于肝脏正常运转过程中不可缺少的“催化剂”，在胆汁酸硫酸化过程中发挥关键性作用，可促进胆汁酸排出，与胆汁淤积有关[4]。Betatrophin属于分泌型蛋白质之一，可通过影响胰岛β细胞功能及脂蛋白酶水平等介导脂代谢过程，进一步影响ICP[5]。蛋白聚糖-1(syndecan-1)可通过连接细胞微环境及细胞骨架，实现对细胞生长、分化及黏附等过程的调节，进而影响肝功能[6]，可能介导ICP的发生和发展过程。鉴于此，本文通过研究血清SULT2A1、Betatrophin、syndecan-1与ICP患者肝功能的关系及对围生儿结局的影响，旨在为临床诊断和治疗提供相应的辅助参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年4月至2021年10月西安经开妇幼医院收治的105例ICP患者作为研究组；另选取同期100例体检健康孕妇作为对照组。研究组年龄20～39岁，平均(27.48±2.31)岁；初产妇76例，经产妇29例；体质量指数18～32 kg/m2，平均(22.69±2.04)kg/m2；孕周13～38周，平均(29.85±0.62)周。对照组年龄20～40岁，平均(27.55±2.36)岁；体质量指数18～32 kg/m2，平均(22.76±2.09)kg/m2；孕周14～37周，平均(29.73±0.70)周。两组年龄、体质量指数、孕周等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：(1)ICP患者均符合中华医学会妇产科学分会产科学组所制定的ICP相关诊断标准[7]；(2)年龄≥18岁；(3)入组前尚未接受任何相关治疗。排除标准：(1)合并血液系统疾病或/和其他代谢性疾病；(2)伴有恶性肿瘤；(3)既往有肝炎或肝硬化病史；(4)研究期间因故退出。所有研究对象及其家属均知情同意并签署知情同意书。本研究经西安经开妇幼医院医学伦理委员会批准。

1.2研究方法 (1)样本采集：所有患者入院后、健康孕妇体检当天采集空腹静脉血4 mL，以3 000 r/min离心10 min，离心处理后取血清置于EP试管中，置于-80 ℃冰箱中待测。(2)血清指标检测：采用AU5800全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司)以酶联免疫吸附试验检测血清SULT2A1、Betatrophin、syndecan-1水平，具体操作遵循试剂盒(上海蓝基生物科技有限公司)说明书完成。(3)肝功能指标检测：主要指标包括天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、ALT及碱性磷酸酶(ALP)，采用日立7060型全自动生化分析仪检测。(4)叮嘱所有研究对象定期于医院接受胎心监护，并按照研究对象疾病进展、孕周等情况考虑开展促成熟治疗，根据其具体情况考虑剖宫产或阴道分娩。将早产、死产、胎儿宫内窘迫、胎儿宫内发育迟缓及新生儿窒息等作为不良围生儿结局。

2 结 果

2.1研究组和对照组血清SULT2A1、Betatrophin、syndecan-1水平比较 研究组血清SULT2A1水平低于对照组，而Betatrophin、syndecan-1水平均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 研究组和对照组血清SULT2A1、Betatrophin、syndecan-1水平比较

2.2研究组和对照组肝功能指标水平比较 研究组AST、ALT及ALP水平均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 研究组和对照组肝功能指标水平比较

2.3血清SULT2A1、Betatrophin、syndecan-1水平与各项肝功能指标水平的相关性分析 Pearson相关分析结果显示，血清SULT2A1水平与AST、ALT、ALP水平均呈负相关(P<0.05)；而Betatrophin、syndecan-1水平与AST、ALT、ALP水平均呈正相关(P<0.05)。见表3。

表3 血清SULT2A1、Betatrophin、syndecan-1水平与各项肝功能指标水平的相关性分析

2.4不良围生儿结局的单因素分析 将研究组患者按照围生儿结局分为不良结局组(43例)和良好结局组(62例)。单因素分析发现，不良结局组血清SULT2A1水平低于良好结局组，而Betatrophin、syndecan-1水平均高于良好结局组，差异均有统计学意义(P<0.05)；而年龄、体质量指数、孕周及生产次数均与ICP患者不良围生儿结局无关(P>0.05)。见表4。

表4 不良围生儿结局的单因素分析或n(%)]

2.5多因素Logistic回归分析ICP患者不良围生儿结局的影响因素 建立非条件多因素Logistic回归模型：以ICP患者围生儿结局作为因变量(不良结局=1，良好结局=0)，以血清SULT2A1、Betatrophin、syndecan-1水平作为自变量。考虑到样本量不算太大，为实现稳健回归，拟纳入的自变量中连续数值指标进行二分类转化。转化截断值参考不良结局组和良好结局组总样本的均值或中位数，并按临床实际或习惯适当取整。回归采用逐步后退法(α进=0.05，α出=0.10)。回归分析结果显示，血清SULT2A1水平降低(≤23 μmol/L)、Betatrophin水平升高(≥650 pg/mL)及syndecan-1水平升高(≥53 ng/mL)为ICP患者不良围生儿结局的危险因素(P<0.05)。见表5。

表5 多因素Logistic回归分析ICP患者不良围生儿结局的影响因素

3 讨 论

ICP好发于中晚期孕妇，目前普遍认为其与患者糖脂代谢紊乱有关。ICP患者往往存在不同程度的胆汁淤积，从而促使其无法顺利完成肝肠循环，致胰岛素生长因子-1分泌异常，进一步导致β细胞正常功能出现障碍，最终引发糖代谢紊乱[8-10]。此外，ICP发生后因胆汁于肝内大量积聚，会对肝细胞及组织产生直接损伤，直接影响母婴的生命健康安全。相关研究表明，总胆汁酸水平异常升高是有效评估ICP的可靠指标之一，且ICP患者体内特有的总胆汁酸水平升高会导致新生儿宫内缺氧发生，继而引起一系列新生儿不良结局发生[11-13]。然而，其他肝胆疾病患者亦存在总胆汁酸水平的异常改变，从而导致该指标在判定ICP对新生儿结局方面存在特异性较低的局限性。血清学指标检测是近年来备受关注的检测技术，可实现对多种疾病的辅助诊断，并且具有操作简便、创伤性小及可重复性较高等优势。因此，寻找更有价值的ICP评估指标显得尤为重要。

本研究结果发现，研究组血清SULT2A1水平低于对照组，而Betatrophin、syndecan-1水平均高于对照组，这反映了ICP患者血清SULT2A1水平存在异常低表达，而血清Betatrophin、syndecan-1水平存在明显高表达。分析原因，SULT2A1属于硫酸基转移酶家族的重要成员之一，介导了类固醇激素于机体内的硫酸化过程，当其表达水平降低时，可能无法提高胆汁酸的水溶性，从而使其排出受阻，进一步使胆汁酸淤积于体内，并对肝细胞造成损害，最终引发ICP[14]。Betatrophin主要是由肝脏及脂肪组织分泌的一种血管生成样蛋白，主要作用在于脂质代谢的调节及胰岛素抵抗的改善，ICP发生后，机体启动代偿机制，从而导致Betatrophin水平增加[15]。syndecan-1属于跨膜细胞表面分子之一，可启动胞外及胞内环境的串联，在组织间信号传递过程中扮演至关重要的角色，通过调控肝细胞的增殖及凋亡等途径，间接介导肝损伤发生[16]。相对于总胆汁酸而言，上述各项血清学指标水平受其他肝脏疾病的影响相对较小，从而可能获得较为理想的诊断特异性。本研究结果显示，研究组AST、ALT及ALP水平均高于对照组，提示ICP患者存在明显的肝功能损害。ICP发生后，会导致大量的胆汁淤积在肝内，进一步对肝脏产生直接损害，从而导致上述反映机体肝脏功能的指标水平明显升高。Pearson相关分析结果显示，血清SULT2A1水平与AST、ALT、ALP水平均呈负相关，而Betatrophin、syndecan-1水平与AST、ALT、ALP水平均呈正相关，由此提示血清SULT2A1、Betatrophin、syndecan-1水平与ICP患者肝功能均有关，即随着血清SULT2A1水平降低及Betatrophin、syndecan-1水平升高，ICP患者肝功能越差。分析原因，SULT2A1属于胆汁酸肝内合成的关键酶之一，当SULT2A1水平过低时，其难以对胆汁酸实施硫酸化，从而无法促使其在机体内成为初级结合型胆汁酸，从而导致胆汁酸过高使肝细胞毒性加剧[4]。Betatrophin可通过对脂蛋白酶活性进行抑制，继而升高甘油三酯水平，促进机体代谢紊乱发生，进一步加剧对患者肝功能的损害[17]。syndecan-1可通过直接结合转化生长因子-β1，抑制其发挥作用或通过调节结合血小板反应蛋白-1影响转化生长因子-β1激活，进一步阻断其对细胞有丝分裂及血管再生等的刺激作用，从而导致肝组织损害加剧[16]。本研究结果显示，不良结局组血清SULT2A1水平低于良好结局组，而Betatrophin、syndecan-1水平均高于良好结局组。分析原因，可能是上述指标的异常表达，可通过调节胆汁酸水平、抑制脂蛋白酶活性及抑制转化生长因子-β1等途径，对患者肝组织造成损害，进一步对胎儿造成间接影响。多因素Logistic回归分析结果显示，血清SULT2A1水平降低(≤23 μmol/L)、Betatrophin水平升高(≥650 pg/mL)及syndecan-1水平升高(≥53 ng/mL)为ICP患者不良围生儿结局的危险因素。考虑原因，可能是随着血清SULT2A1水平降低及Betatrophin、syndecan-1水平升高，患者肝功能受损越严重，从而对胎儿的宫内生长环境产生不利影响，因此对胎儿造成的影响更明显。

综上所述，血清SULT2A1、Betatrophin、syndecan-1在ICP患者中存在异常表达，并且与肝功能及围生儿结局有关，可作为临床辅助诊断ICP的可靠指标。