尼拉帕尼合成研究进展(二)

陈慧杰，王秀军

(江苏海洋大学药学院，江苏 连云港 222005)

（上接2022年第6期）

4 以丁二酸酐(21)为起始原料

2014年，Chung等[6]报道了以丁二酸酐(21)为起始物料的合成方法：在三氯化铝催化下，琥珀酸酐与溴苯发生傅-克酰基化反应生成酮酸化合物22，(22)经Fischer酯化和环氧化/重排生成芳香醛酯化合物25，而后在甲苯溶液中转化为亚硫酸氢盐化合物26，(26)在ATA-302酶催化下不对称合成化合物27，再经硼氢化钠还原、对甲苯磺酸成盐的关键中间体30，而后(30)与化合物31进行C—N偶联反应、脱保护和成盐反应得尼拉帕尼对甲苯磺酸盐，合成路线总收率为40%(见图5)。

图5 尼拉帕尼合成路线四

该路线首次采用酶催化定向合成手性化合物，解决了手性分离困难的问题；另外，该路线充分利用吲唑环上取代基的空间位阻效应达到N2位定向C—N偶联反应，该反应具有较高的化学和区域选择性。

5 以4-溴苯基乙酸(33)和1-溴-3-氯丙烷(34)为起始原料

Chung等[6]以4-溴苯乙酸和1-溴-3-氯丙烷为起始原料，经缩合反应得化合物35，然后在乙酸异丙酯中经DBU催化合成内酯化合物36，(36)被还原后得到半缩醛(37)，半缩醛在ATA-301酶催化下得单一旋光异构体(38)，化合物38氨基经保护后与甲烷磺酰氯反应、分子内环化得到关键中间体30，而后通过C—N偶联反应、脱保护和成盐反应得尼拉帕尼对甲苯磺酸盐，合成路线总收率28%(图6)。路线五提供了另一种酶催化方法，为手性催化合成提供一条很好的思路。

图6 尼拉帕尼合成路线五

6 以苯基溴化镁(42)和N-苄基-3-哌啶酮(41)为起始原料

2018年，崔效源等[7]报道了以N-苄基-3-哌啶酮和苯基溴化镁为起始原料的合成方法：通过格氏反应得到3-羟基-3-苯基-1-苄基哌啶盐酸盐(43)，(43)经消除反应和催化氢化反应得外消旋化合物3-苯基哌啶(45)，通过手性拆分、硝化和还原反应得到了关键中间体(S)-4-(3-哌啶基)苯胺(48)，中间体(48)经氨基保护与芳香醛5发生缩合反应形成席夫碱化合物50，而后经叠氮化、环化反应和酰胺化反应得尼拉帕尼保护产物17，化合物17经水解后通过酒石酸盐拆分和成盐反应得尼拉帕尼对甲苯磺酸盐，工艺总收率为4. 9%，终产品纯度为 99.9%(HPLC)，ee值为99.9%，见图7。该工艺首次发现以N-苄基-3-哌啶酮和苯基溴化镁格氏试剂为起始原料合成3-苯基哌啶的新方法，可有效降低采用三吡啶硼酸和对碘硝基苯生产的成本。

图7 尼拉帕尼合成路线六

7 以2-溴3-甲酰基-苯甲酸甲酯(51)，S型叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(49)和四丁基叠氮化铵(TBAA)(52)为起始原料

2018年，吴学平等[8]报道了以2-溴3-甲酰基-苯甲酸甲酯(51)、S型叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(49)和四丁基叠氮化铵(52)为原料的微通道反应方法。该专利合成尼拉帕尼的路线分3步：首先将化合物51，化合物49和TBAA分别配置成溶液，通过注射器加入到微通道反应器中，经微通道反应合成化合物16，而后，化合物16在DMF溶剂中，经甲醇钠和甲酰胺催化氨解得到化合物17，最后经三氟乙酸脱保基得尼拉帕尼，见图8。该法首次采用微通道反应合成关键中间体16，极大地提高了反应效率，有利于大规模工业化生产。

图8 尼拉帕尼合成路线七

8 以2-氨基苯甲酰胺(53)和(S)-4-(吡啶-3-基)苯胺(48)起始原料

2019年，刘长春等[9]以化合物53和中间体48为起始原料，以溴化亚铜为催化剂，吡啶为配体，叔丁基过氧化氢(TBHP)为氧化剂，采用微波加热脱氢偶联得化合物54，而后在二氯(对甲基异丙基苯基)钌二聚体和乙酰丙酮钴催化下，与多聚甲醛经微波加热环化得到尼拉帕尼(图9)。该工艺两步反应均采用微波加热，微波加热反应条件温和，时间较短，但工业化放大不易实现。

图9 尼拉帕尼合成路线八

9 以3-溴吡啶(56)与苯硼酸酯(55)为起始原料

2017年，王雪根等[10]开发了以3-溴吡啶与苯硼酸酯为原料合成尼拉帕尼关键中间体30的方法，两种原料通过Suzuki偶联反应合成化合物57，而后经溴代得化合物58，化合物58在铑碳催化下通入氢气得化合物59，再经手行拆分和氨基保护得到关键中间体30，中间体30与化合物60进行Ulman反应后得化合物16，化合物16再经氨解和成盐得到尼拉帕尼对甲苯磺酸盐(图10)。该路线降低了路线四的生产成本。

图10 尼拉帕尼合成路线九

10 以2-碘苯基-1,3-二(三氟甲烷磺酸酯)(61)为起始原料

2017年，Shi等[11]以2-碘苯基-1,3-二(三氟甲烷磺酸酯)为起始原料，在苄基溴化镁作用下形成3-三氟氧基苯炔中间体，与化合物62环加成反应得到化合物63。而后化合物63与化合物64继续环加成反应得到化合物65,最后经过脱保护基和氨基得到尼拉帕尼，总收率为14.2%。化合物64可由中间体3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(19)制得，见图11。该路线较为新颖，但原料来源不易，第二步环加成反应会产生大量异构体2H-吲唑-4-乙酸甲酯(65′)，导致总产率不高，不适合工业大生产。

图11 尼拉帕尼合成路线十

11 结束语

综上所述，现有尼拉帕尼的合成方法大都包含S型叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的合成、吲唑环的合环和Ulman反应，合成路线各有利弊。

原研专利路线收率偏低，使用了叠氮化钠，安全系数很低，且采用手性SFC进行拆分。Wallace等开发了尼拉帕尼公斤级生产的合成路线，但反应过程需用到酒石酸盐拆分，并且采用叠氮化钠合环，安全系数和收率较低。路线六以N-苄基-3-哌啶酮和苯基溴化镁格氏试剂为起始原料合成3-苯基哌啶，可降低关键中间体S型叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的生产成本；路线七采用微通道反应合成尼拉帕尼可将两步反应的收率提高至80.9%；路线八采用微波反应和多聚甲醛反应替代叠氮化钠进行合成，虽降低了安全风险，提高了反应效率，但工业化生产不易实现；路线九以3-溴吡啶与苯硼酸酯为原料合成尼拉帕尼关键中间体S型叔丁基-3-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，该路线可降低生产成本；路线十的合成方法十分新颖，但是原料来源不易，反应过程中产出副产物较多，工业化生产较难实现。Chung等首次提出了酶催化合成关键中间体(S)-5-(4-溴苯基)哌啶-2-酮的方法，极大的提高了反应立体选择性；另一方面，吲唑2位N原子直接和S型叔丁基-3-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯合成极大的提高了产品的收率，该工艺具有很大的工业化市场前景。随着酶催化和合成技术的发展，将会出现更多成本低、收率高和更加安全环保的尼拉帕尼合成工艺。(续完)