沙库巴曲缬沙坦致不良反应特点分析

周秀丽，刘宝生，宫凯凯，纪 强

0 引言

心力衰竭是心血管疾病发展的不良后果，约50%的心力衰竭患者在确诊5年内死亡，特别是在老龄人口中，其发病率稳步上升，已成为全世界老龄化社会日益关注的健康问题[1-2]。目前，慢性心力衰竭的治疗已从利尿、强心、扩血管等短期改善血流动力学转为以神经内分泌抑制剂使用为主的长期、修复性治疗策略[2-3]。随着临床研究不断深入，越来越多的新型抗心力衰竭药物应用于临床，且具有一定的疗效。沙库巴曲缬沙坦钠是一种新型血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，是沙库巴曲和缬沙坦2种成分以1∶1摩尔比例结合而成的盐复合物[4]，该药于2017年在我国批准上市，2021年6月在我国进一步获批用于原发性高血压的治疗。其药品说明书中记载的不良反应(Adverse drug reactions，ADR)主要有低血压、高血钾、咳嗽等。由于该药物上市时间较短，有关的ADR报道仅为个案报道和文献分析，在我国尚缺乏基于真实世界数据的药品上市后安全性评价，加之ADR的发生可能会影响患者的用药依从性，若预防或处理不当可能会影响疗效。基于此，本研究对山东省ADR监测中心监测到的沙库巴曲缬沙坦所导致的ADR报告进行汇总分析，旨在评价沙库巴曲缬沙坦致ADR的发生特点，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 汇总2018年1月-2021年9月山东省ADR监测中心自发呈报系统收集到的沙库巴曲缬沙坦钠致ADR报告的相关数据，筛选ADR关联性评价为“肯定”、“很可能”、“可能”的ADR报告。

1.2 方法 参照《药品不良反应报告和监测管理办法》对ADR进行分类，分为一般、新的一般、新的严重和严重4类。其中新的ADR指药品说明书中未载明的ADR或药品说明书中已有描述，但ADR发生的性质、程度、后果、频率与药品说明书描述不一致或者更严重的。一般的ADR指严重程度为轻、中度的ADR。严重的ADR指可引起以下损害之一的ADR：①死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④导致严重的或者永久的人体伤残或器官损害；⑤导致住院或者住院时间延长；⑥导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的ADR[5]。提取ADR报告的相关信息，主要包括患者的年龄、性别、既往史及用药原因、用法用量、ADR发生时间、累及器官/系统及临床表现、转归情况等。采用Excel 2010软件进行统计分析。

2 结果

2.1 患者的年龄与性别分布 本研究共纳入沙库巴曲缬沙坦致ADR报告59份，涉及患者59例。其中，男35例(59.32%)，女24例(40.68%)；年龄为43～93岁，平均年龄为(73.78±11.28)岁；以≥80岁(40.68%)的患者居多。见表1。

表1 患者的年龄与性别分布

2.2 既往史及用药原因 涉及的59例患者中既往无ADR史的47例，不详的11例，1例患者既往有青霉素过敏史。5例有肾病史，其中有2例为尿毒症透析状态，2例为慢性肾衰竭，1例为慢性肾病。此外，有1例为风湿性心脏病，另有6例具有饮酒及吸烟史。

在用药原因方面，27例为慢性心力衰竭，2例为高血压，2例为高血压合并慢性心力衰竭，4例为冠心病合并慢性心力衰竭，其余详见表2。在59例患者中仅7例患者进行了心功能分级(NYHA分级)，其中心功能Ⅱ级1例(慢性心力衰竭)，心功能Ⅲ级5例(冠心病合并慢性心力衰竭3例，慢性心功能不全急性发作2例)，心功能Ⅳ级(慢性心力衰竭)1例。

表2 沙库巴曲缬沙坦用药原因

2.3 用法用量 在59例患者中，58例口服给药，1例为鼻饲给药，均符合说明书用法。在用量方面符合说明书推荐的共35例(59.32%)，超说明书推荐用量的共24例(40.68%)，说明书中推荐的剂量详见表3。本研究中涉及的剂量具体分布如下：符合说明书推荐的用量有200 mg bid(1/59，1.70%)、100 mg bid(5/59，8.46%)、50 mg bid(24/59，40.68%)、75 mg bid(1/59，1.70%)、100 mg qd(4/59，6.78%)；不符合说明书推荐用量的有50 mg qd(1/59，1.70%)、25 mg bid(20/59，33.90%)、25 mg qd(2/59，3.39%)、12.5 mg qd(1/59，1.70%)，此类剂量多为低剂量，由于该药在初始用药时需进行剂量滴定，因此，部分患者用量会低于说明书推荐剂量。

2.4 ADR发生时间 59例患者中，ADR最快发生在用药后10 min，最慢发生在用药后3～12个月以内。其中发生在用药当天的有31例(31/59，52.54%)、1～7 d的有19例(19/59，32.20%)、7 d～1个月的有6例(6/59，10.17%)、1～12个月的有3例(3/59，5.08%)，具体如图1所示。

表3 说明书推荐用量

图1 ADR发生时间及例数

2.5 ADR累及器官/系统及主要临床表现 59例ADR所累及的器官/系统主要是心血管系统，临床表现为低血压、休克以及心动过缓等。其次为胃肠系统，临床表现为腹痛、腹泻、水样便、恶心等。此外还累及神经系统、呼吸系统、泌尿系统、肝胆系统、皮肤及其附属器官以及电解质营养代谢等。具体表现如表4所示。

表4 ADR累及的器官/系统情况

2.6 ADR分类及转归 59例ADR主要为一般的ADR(34/59，57.63%)，其次为严重的(10/59，16.95%)、新的一般的(9/59，15.25%)和新的严重的(6/59，10.17%)。在发生ADR后，均采取了相应的处理措施，其中36例患者在发生ADR后直接停药处理。9例患者通过减少剂量或用药频次仍发生ADR，最终停药处理，12例患者通过减少剂量或用药频次后ADR减轻，且患者可耐受而继续用药。此外，有2例患者接受初始治疗剂量时未发生ADR，但在增加剂量后发生ADR，最终停药处理。以上患者给予相应的处理措施，除3例结局不详外，其他56例患者均好转或痊愈。4例患者原患疾病病程延长或加重，其余55例患者原患疾病未受到明显影响。

3 讨论

3.1 患者基本情况分析 本研究发现，59例患者中，主要以70岁以上的老年人为主，可能与此年龄段为心力衰竭高发阶段有关。研究表明，老年人心力衰竭患病率显著高于中青年，且与年龄的增加呈正相关，年龄每增加10岁，心力衰竭患病率约增加1倍[1]。除2例为终末期肾病患者属于特殊人群超说明书用药外，其他患者均无使用禁忌。因该药在终末期肾病患者中的临床数据有限且可致肾功能不全，说明书不推荐此类人群使用。但是随着沙库巴曲缬沙坦在肾功能不全患者中研究的深入，认为沙库巴曲缬沙坦钠可显著延缓肾功能恶化[6]，因此可为保留残余肾功能的透析患者带来额外获益，且沙库巴曲缬沙坦与血浆蛋白结合率高，不易被血液透析清除[4,7]，可维持透析患者有效治疗浓度。目前，有指南或共识指出，沙库巴曲缬沙坦可用于透析伴射血分数下降的心力衰竭患者进一步控制心力衰竭症状、改善心肌重构[8-9]，因暂未在说明书中明确规定，仍存在用药风险，建议在遵循超说明书用药相关流程的前提下，可根据患者的实际情况选择使用该药，充分做好知情同意，并密切关注患者用药后的不良反应。特别注意，由于该药不可通过透析清除，因此，需要进行剂量滴定和调整给药间隔，以免造成药物蓄积。

研究表明，引发慢性心力衰竭的主要病因为冠心病和高血压病，同时还包括肺心病、瓣膜病和心肌缺血等[10-11]。本研究显示，患者的用药原因基本符合慢性心力衰竭的发病规律。该药说明书中的适应证为射血分数降低的慢性心力衰竭(NYHA Ⅱ-Ⅳ，LVEF≤40%)成年患者以及原发性高血压。通过调查59例患者的用药原因可以看出，38例(64.41%)均符合说明书规定的适应证范围，超出说明书范围的主要有急性心力衰竭、慢性心力衰竭急性发作、冠心病、心肌梗死、缺血性心肌病、扩张型心肌病等情况(35.59%)，可以看出临床对于沙库巴曲缬沙坦的适应证把握不太准确。对于急性失代偿期心力衰竭患者，在血流动力学稳定后，指南仍推荐应用改善心力衰竭预后的药物。目前，有关沙库巴曲缬沙坦在急性失代偿期心力衰竭应用的研究较少。研究显示，对于血流动力学稳定的射血分数下降的心力衰竭患者，在因急性心力衰竭发作住院时，启动沙库巴曲缬沙坦治疗是安全的，且耐受性良好，可以更好地降低NT-proBNP水平，并降低心力衰竭再住院风险[12-13]。然而，沙库巴曲缬沙坦在真实世界中的临床应用仍缺乏足够的经验。目前该药在其他非心力衰竭中的研究也较少，对于沙库巴曲缬沙坦在心血管领域中适应证的进一步扩大还需更多RCT研究进行验证。

3.2 用法用量分析 采用50 mg bid 给药方案的病例最多，除说明书推荐需要调整为此剂量的情况外，有共识提出，年龄大于75岁的老年人起始剂量也应为50 mg bid[14]，符合该推荐剂量的用药患者人数较多。其次，涉及较多的用量为25 mg bid，该剂量虽非说明书推荐剂量，但对于严重心力衰竭、收缩压<100 mmHg、衰弱(采用 FRAIL 量表或 Fried 衰弱综合征标准≥3条)的患者可使用更小的起始剂量(25 mg bid)[15]。PARADIGM-HF事后研究分析发现，是否接受最大剂量对患者的心血管事件风险有影响，高剂量组(200 mg bid)比低剂量组(50 mg/100 mg bid)的获益更大[16]。关于更小剂量(25 mg bid)能否降低患者心血管事件风险，仍需要大量的临床数据进行验证。本研究中16例患者是在剂量滴定过程中发生不良反应，均表现为低血压，收缩压<95 mmHg，最低至62 mmHg。其中4例在调整至更低剂量后仍发生低血压而停用，11例患者在调整至更低剂量后维持使用，1例患者在增加剂量后发生低血压而停用。研究表明，急性失代偿性心力衰竭患者由于血压降低，在早期使用沙库巴曲缬沙坦无法达到最高剂量，在滴定策略指导下也可以获益，可以有效降低NT-proBNP的水平，且与依那普利相比降幅更大[17-18]。此外，年龄、治疗前eGFR水平、收缩压、房颤、心力衰竭和高血压病史以及沙库巴曲缬沙坦起始剂量和滴定速度均是影响患者沙库巴曲缬沙坦滴定至靶剂量的因素[17]。由于缓慢滴定不良反应发生率低[19]，目前通常采用这种缓慢滴定的方式逐步增加沙库巴曲缬沙坦的剂量。说明书推荐沙库巴曲缬沙坦的剂量每2～4周倍增1次，直至达到200 mg bid或最大耐受剂量。本研究中，仅1例患者剂量为200 mg bid，58例患者的用药剂量均较小，均未达到说明书推荐的最大耐受剂量。因此，临床药师建议，在沙库巴曲缬沙坦滴定剂量的过程中须建立随访体系，注意监测患者血压、肌酐、血钾水平，以便考察患者耐受情况，并根据患者耐受情况考虑是否继续加量。

3.3 ADR发生时间 59例患者中，ADR主要发生在用药后7 d内，其中以用药后1 d内占比较高，无用药1年以上发生ADR的报告，有2例患者于用药后30 min发生ADR。因此，建议在使用该药时，尤其在首次应用的1 d内严密监测患者的用药反应，一旦发现异常症状，应及时停药并积极采取应对措施，此外，还应加强服药时长达1个月以上患者的随访工作，对于12个月以上长期用药的患者，其ADR发生情况如何，目前还需要更多的临床经验进行探讨。

3.4 ADR累及器官/系统及临床表现分析

3.4.1 心血管系统 沙库巴曲缬沙坦主要累及心血管系统，表现为低血压、休克以及心动过缓，其中低血压最常见，发生率为9.5%～15.8%[12,17,20]，血容量不足或电解质紊乱、正接受高剂量利尿剂治疗的患者发生风险更大[21]。笔者发现在59例患者中，有39例患者发生低血压，其中为严重低血压的有12例，占比为20.33%，另有2例表现为休克以及心动过缓。为避免发生严重低血压，用药前应首先结合患者当前用药和自身情况进行评估[12]，如纠正血容量不足或电解质紊乱、调整利尿剂或降压药的剂量，以降低患者低血压风险，若患者血压仍不能耐受，应调整沙库巴曲缬沙坦的剂量或停药[14]。

3.4.2 胃肠系统 沙库巴曲缬沙坦累及第二位的为胃肠系统，主要表现为水样便、腹痛、腹泻、恶心、反酸等症状，以上ADR表现均未在说明书中进行描述，故判定为新的ADR。共涉及6例患者，男5例，女1例，年龄最小48岁，最大75岁，平均年龄66岁，1例为尿毒症患者，1例具有慢性肾病史，共涉及2例严重不良反应。该不良反应最快于用药2 h后发生，最慢于用药后3个月14 d发生，涉及的剂量主要为49/51 mg以及24/26 mg。笔者查阅中国知网、万方数据库等中文数据库，暂未发现国内有沙库巴曲缬沙坦导致胃肠道不良反应的相关报道。有研究显示，血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类(ARB)药物可导致口炎性腹泻样肠病(Sprue-like enteropathy，SLE)的发生[22]。SLE临床表现与乳糜泻相似，如腹痛、腹泻、腹胀、呕吐等，严重者可导致慢性吸收不良和慢性腹泻伴体重显著下降[23]，该症状与本研究中的临床表现类似。但SLE发生机制与麸质诱发的乳糜泻不同[24]，SLE可由多种因素诱发，包括医源性原因，如酒精和各类药物，包括抗菌药物、非甾体抗炎药、化疗药物、免疫抑制剂等，此外，文献报道奥美沙坦也与SLE的发生有关[23]。奥美沙坦与严重SLE之间的相关性最初发表于一篇包含22例诊断为难治性乳糜泻患者的病例系列报道中[25]，随后出现了一系列有关奥美沙坦致SLE的单个病例报道[26-29]。目前，共有73例病例报告显示ARB导致肠病并伴绒毛萎缩，但均在停药12个月后完全恢复。其中59例为奥美沙坦相关的SLE，另有14例为其他ARB类药物，包括替米沙坦、缬沙坦、氯沙坦等[30-32]。根据现有队列研究，每10万例接受ARB治疗的患者中平均有9.8～14例发生与ARB相关的肠道吸收不良[30-33]。研究发现，ARB之间没有明显的差异[22，33]，因此，本研究中沙库巴曲缬沙坦导致的胃肠道症状可能是缬沙坦所导致的SLE。ARB诱导的SLE的病理生理机制目前尚不明确。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)对空肠和结肠的钠和氯的分泌起着重要作用，血管紧张素1型受体抑制时，因血管紧张素II水平的升高可强烈激活RAAS系统，导致肠道钠和水的分泌增加[34-35]，引起腹泻。其他机制可能包括血管紧张素受体介导的管球反馈(Tubuloglomerular feedback，TGF)转导增加和血管紧张素2型受体介导的黏膜再生中断，引起胃肠道上皮细胞破坏，进而导致肠道内水分不能被正常吸收，最终引起腹泻[36]。值得注意的是，SLE发病前的潜伏期长达数月至数年，且组织学发现，在肠黏膜萎缩区存在CD3+淋巴细胞浸润和细胞毒性CD8+淋巴细胞浸润[37-38]，这可能表明SLE是延迟型(IV型)过敏反应[39]。

研究显示，血管神经性水肿除常累及嘴唇、舌头、面部、上呼吸道外，也可累及到胃肠系统，出现恶心、呕吐等反应，可因肠黏膜水肿导致严重的腹痛和腹泻或最终导致肠梗阻或血管闭塞[40-44]。血管神经性水肿是ACEI和ARB类药物一种罕见的不良反应，虽然在随机对照试验和真实的临床实践中，沙库巴曲缬沙坦的血管神经性水肿发生率较低[45]，但目前已有依那普利引起血管神经性水肿累及胃肠道的不良反应案例报道[46]。本研究中所涉及的胃肠道不良反应不排除是沙库巴曲缬沙坦导致的血管神经性水肿累及胃肠道引发的一种罕见不良反应。

法国一项药物警戒数据分析研究提出，沙库巴曲缬沙坦可导致胃肠道不良反应，主要表现为腹泻，同时发现2例在结肠镜检查和组织活检后诊断为药源性肠病的报告，1例为缬沙坦导致，另1例则为沙库巴曲缬沙坦导致[47]，该研究的数据主要来源于法国药物警戒数据库(the French PharmacoVigilance DataBase，FPVDB)和世界卫生组织(WHO)个例安全性病例报告数据库(Vigibase)，研究对沙库巴曲缬沙坦和缬沙坦导致腹泻的数据报告进行统计分析，发现沙库巴曲缬沙坦主要发生在男性患者中(FPVDB：75.9%，Vigibase：71.0%)，缬沙坦致腹泻主要发生在女性患者中(FPVDB：55.2%，Vigibase：57.0%)，再排除其他可导致腹泻的药源性因素后，两组数据均表明沙库巴曲缬沙坦发生腹泻的比例明显高于缬沙坦。其中FPVDB数据表明，沙库巴曲缬沙坦组中位年龄为70岁，缬沙坦组中位年龄为68岁。沙库巴曲缬沙坦组ADR发生时间在用药后0～106 d，缬沙坦组为0～11 d，两者差异较大。其中沙库巴曲缬沙坦组的剂量主要为49/51 mg(45.8%)，其次是24/26 mg(37.5%)。这与本研究报告中有关沙库巴曲缬沙坦导致胃肠道不良反应的规律类似。除缬沙坦可导致胃肠道不良反应外，沙库巴曲也可引起胃肠道的吸收不良而出现腹泻等症状。目前，沙库巴曲缬沙坦导致腹泻的生理机制尚不明确，除缬沙坦具有潜在的直接作用外，沙库巴曲引起腹泻的可能机制是内源性脑啡肽可通过激活外周阿片受体促进肠道内水和电解质的再吸收[48]，脑啡肽被肽酶(天然金属内肽酶，也称为脑啡肽酶或肾上腺素)和氨肽酶N迅速灭活，因此，水和电解质的再吸收有限[49]。沙库巴曲通过作用于肾上腺素，抑制脑啡肽的降解，通过减少肠道水和电解质的高分泌发挥抗分泌作用。此外，沙库巴曲引起腹泻的机制可能是利钠肽(Natriuretic peptides ,NPs)可被脑啡肽降解，沙库巴曲抑制其降解而导致NPs增加。NPs通过激活具有鸟苷酸环化酶活性的膜受体发挥其生理作用，导致激素第二信使、环鸟苷一磷酸浓度增加，导致血管舒张、利钠和利尿，增加肾小球滤过和肾血流量，抑制肾素和醛固酮释放，同时降低交感神经活性，增加副交感神经活性[50]，这将导致肠道蠕动增加，最终出现腹泻。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦有多种可能的生理机制引发胃肠道反应，虽然这是一种罕见的不良反应，但应引起重视，在使用沙库巴曲缬沙坦过程中应及时辨别胃肠道不良反应，一旦发生立即停药，若出现严重的腹泻、腹痛、体重明显下降等表现时，可增加胃肠道的相关检查，以明确有无药源性肠病的发生。对用药时间超出3个月的患者更应提高警惕，以防止延迟反应的发生，对于既往用该药发生胃肠道不良反应的患者应谨慎重新启用该药的治疗。有证据表明，脑啡肽酶抑制剂联合ACEI可能增加血管性水肿的潜在风险，沙库巴曲缬沙坦钠与ACEI不可同时服用，此外，ACEI与沙库巴曲缬沙坦钠的换用间隔时间应至少为36 h。沙库巴曲缬沙坦钠与ARB均有拮抗血管紧张素1型受体的作用，不应将两者合用，但既往应用ARB类药物的患者可直接换用沙库巴曲缬沙坦钠[14]。

3.4.3 肝胆系统 沙库巴曲缬沙坦说明书中未对其导致的肝胆系统不良反应进行详细描述，仅提示肝功能损害患者的剂量调整。本研究中共涉及2例患者，均为新的严重的不良反应，1例(85岁女性，剂量为49/51 mg qd)为单独应用沙库巴曲缬沙坦4 d后出现胆汁淤积性黄疸，另1例(84岁男性，剂量为49/51 mg bid)联用阿托伐他汀钙，10 d后出现黄疸、肝功能异常，并被诊断为药物性肝损伤。目前暂未发现有关沙库巴曲缬沙坦导致肝损伤的文献报道，仅在LiverTox网站上查询到仅极少数患者在使用缬沙坦治疗过程中出现急性肝损伤或胆汁淤积，通常发生在用药后4～20周内，且为自限性，并未出现急性肝功能衰竭或慢性肝损伤[51]。与缬沙坦相关的肝损伤机制未明确，但与超敏反应引起的异质性肝损伤类似，本研究中出现的肝损伤可能与缬沙坦有一定关联。已知阿托伐他汀可致肝损伤，而沙库巴曲缬沙坦联合阿托伐他汀钙后，前者可增加后者的暴露量[4,52]，因此，两者联合给药可能增加他汀类药物肝脏毒性的风险。此外，目前已有两药合用致横纹肌溶解的报道[53]。临床药师建议患者(尤其是80岁以上的老年患者)在用药前后应注意定期监测肝功能，对于需要合用阿托伐他汀的患者应格外注意肝功能变化，以防发生药物性肝损伤，同时也应警惕横纹肌溶解等肌肉不良反应的出现。可考虑低剂量阿托伐他汀(20 mg/d)联合低剂量沙库巴曲缬沙坦(24 mg/26 mg bid)开始给药，并在密切监测肝功能和肌酸激酶的情况下逐渐滴定至最佳剂量。如果出现不良事件，应考虑停用阿托伐他汀，或改用低剂量瑞舒伐他汀与其联合[54]。

3.4.4 其他 本研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦导致3例患者血钾升高，1例患者血肌酐升高，1例患者肾功能损害。对于此类常见的不良反应注意加强对血钾和肾功能的监测，必要时停药或减量。此外，该药还可导致头痛、嗜睡、胸闷、气短、呼吸困难、皮肤潮红以及肌肉疼痛等症状，此类不良反应均为新的不良反应，虽然发生率低，也应正确识别与处理，尤其应加强用药后的药学监护，以保证患者用药安全。

4 总结

综上所述，随着沙库巴曲缬沙坦的广泛应用和研究深入，临床中出现了扩大适应证用药的情况，应在做好患者知情同意前提下安全用药。临床应用时需注意监测患者血压、肝肾功能、血钾等，以便更好地根据患者的用药反应来滴定剂量，同时需警惕新的罕见的ADR，如胃肠道反应、肝损伤、肌肉痛以及呼吸系统不良反应等的发生。其与阿托伐他汀联合用药时，还需注意监测肝功能与肌酸激酶，及时调整用药剂量，预防肝损伤以及横纹肌溶解症。沙库巴曲缬沙坦所致ADR多数是可预防、可控制的，经停药或对症处理后，大多数患者均可痊愈或好转，因此，加强患者宣教、尽早识别和有效干预治疗，可提高患者的治疗依从性和用药安全性，从而提高临床疗效。