1例冠心病PCI术后伴上消化道出血患者的药学监护

朱锡敏，侯芳琴，徐忆纯，杨 艳*

0 引言

近年来，全球每年诊断急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome，ACS)的患者有700多万人，约30%为急性心肌梗死，及时进行经皮或者经手术血管重建均可降低死亡率[1]。而随着经皮冠状动脉介入(Percutaneous coronary intervention，PCI)治疗的大力普及，使用阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗(Dual antiplatelet therapy，DAPT)的患者数量逐年递增。然而，双联抗血小板治疗除了能够显著减少血管栓塞事件，同时也会显著增加消化道出血发生率，尤其在联合抗凝治疗时[2-3]。在临床中，抗栓和止血的治疗矛盾也常常出现。因此，本文就1例典型的冠心病PCI术后双联抗血小板致上消化道出血患者的抗栓与止血矛盾的药学监护进行报道，旨在为PCI术后患者接受双联抗血小板治疗出现类似问题时提供参考。

1 病史简述

患者，男，54岁，因“冠心病PCI术后，消化道出血？”于2019年11月21日入院。1周前无明显诱因出现全身乏力，稍活动后气促、休息后可缓解，伴有黑便，无心悸，无端坐呼吸，无恶心、呕吐，无呕血等不适。既往诊断“痛风”7+年、“高血压”病1+年，收缩压最高160 mmHg，舒张压不详；于2019年1月7日行冠心病PCI术，术后给予冠心病二级预防：阿司匹林100 mg po qd，氯吡格雷75 mg po qd，瑞舒伐他汀钙片10 mg po qn，琥珀酸美托洛尔片23.75 mg po qd，培多普利叔丁胺片4 mg po qd，规律口服，定期复查；2019年9月诊断糖尿病，口服格列齐特缓释片30 mg po qd控制血糖。

入院查体：T 36.3 ℃，P 95次/min，R 21次/min，BP 92/61 mmHg，贫血貌，全身皮肤黏膜无出血点及瘀斑，颜面无明显浮肿，心率95次/min，律齐，未闻及病理性杂音，剑突下轻压痛，无肌紧张及反跳痛。

辅助检查：血常规：血红蛋白64 g/L，红细胞比积0.2 L/L，红细胞总数2.43×109/L，PLT 179×109/L；血脂4项：TG 3.12 mmol/L，LDL-C 2.65 mmol/L，TC 4.3 mmol/L，HDL 0.72 mmol/L，血糖9.98 mmol/L；尿酸530 μmol/L，尿素18.93 mmol/L，肌酐184 μmol/L；心功能酶：肌红蛋白27.88 ng/ml，超敏肌钙蛋白18.19 ng/L，BNP 115.7 pg/ml；电解质四项：钠136.87 mmol/L，钾5.9 mmol/L；大便常规：黑色微稀便；潜血试验：阳性。

入院诊断：1.冠状动脉粥样硬化性心脏病PCI术后；2.原发性高血压2级，很高危组；3.消化道出血(原因：消化性溃疡？)4.慢性肾功能不全；5.2型糖尿病；6.原发性痛风；7.中度贫血；8.高钾血症。

2 诊疗过程

入院第1天：P 95次/min，BP 92/61 mmHg，贫血貌，黑便。暂停双抗、降血压治疗并暂缓胃镜检查。予“雷贝拉唑、硫糖铝、瑞舒伐他汀、格列齐特、红细胞输注”治疗。入院第2天：P 98次/min，BP 121/83 mmHg，贫血貌。患者禁食，血红蛋白68 g/L，予“红细胞、艾司奥美拉唑、康复新液”以及静脉营养支持治疗。辅助检查：尿酸536 μmol/L，肌酐175 μmol/L，尿素16.93 mmol/L，未处理。入院第3天：患者生命体征平稳，贫血貌，无黑便。血红蛋白89 g/L，予“氯吡格雷、培哚普利、美托洛尔”治疗，流质饮食。入院第4天：患者生命体征平稳，贫血貌，停“艾司奥美拉唑”，予“雷贝拉唑”治疗。入院第5天：患者大便正常，体征平稳，贫血貌，诉四肢关节疼痛。辅助检查：血红蛋白81 g/L，大便潜血阳性，完善胃镜检查。尿酸527 μmol/L、肌酐163 μmol/L、尿素12 mmol/L。予“秋水仙碱、碳酸氢钠和依托考昔”治疗。入院第6天：体征平稳，贫血貌，关节疼痛好转，停用“依托考昔”。胃镜：1.胃窦多发溃疡(S1-S2期)；2.慢性萎缩性胃炎；3.C14检查阴性。入院第8天：体征平稳，无特殊不适。尿酸：699 μmol/L，予“苯溴马隆”治疗。入院第10天：体征平稳，无特殊不适。辅助检查：大便潜血：阴性。入院第12天：患者病情稳定，予出院。患者入院期间具体药物使用情况见表1，心率、血压以及血红蛋白变化情况见图1。

出院诊断：1.冠状动脉粥样硬化性心脏病 PCI术后；2.原发性高血压，2级，很高危组；3.中度贫血，失血性贫血，上消化道出血，病因：胃窦多发溃疡(S1-S2期)；4.慢性肾功能不全，病因：肾前性高血压肾损害；5.2型糖尿病；6.脂代谢异常；7.慢性萎缩性胃炎；8.原发性痛风急性发作期；9.高钾血症。

表1 患者入院期间主要使用药物

图1 患者入院后心率、血压和血红蛋白的变化

3 讨论

3.1 消化道出血治疗的药学监护 上消化道出血常见病因有急性消化性溃疡出血、食管胃底静脉曲张破裂出血、恶性肿瘤出血、慢性肝病出血以及合并凝血功能障碍的出血(其中主要包括抗凝药物、抗血小板药物、非甾体类抗炎药引起的出血)[4]。其中，双联抗血小板导致消化道出血的可能机制为：①阿司匹林在胃内崩解，破坏胃黏膜的疏水保护屏障，直接损伤胃黏膜；并且阿司匹林抑制COX-1和COX-2活性，前列腺素生成减少，影响了前列腺素胃肠道血流和黏膜的调控，间接损伤胃黏膜；②氯吡格雷通过非竞争性抑制ADP受体，使血小板衍生的生长因子释放减少，抑制血小板释放的血管内皮生长因子，从而导致消化道新生血管形成减少，间接损伤胃黏膜。结合该患者，临床药师分析该患者上消化道出血原因如下：①该患者54岁，排除其他病因，合并有高血压、糖尿病以及原发性痛风等多种基础疾病，GBS(Asgow-blatchford score)评分13分，6分，属于上消化道出血高危人群；②药物因素：患者于10个月前行PCI术，术后一直服用“阿司匹林+氯吡格雷”抗血小板治疗，因此，该患者本身是上消化道出血高危人群，DAPT是导致上消化道出血的主要诱因，临床药师由此推断患者此次急性上消化道出血为规律使用DAPT所致的严重不良反应。

质子泵抑制剂(Proton pump inhibitors，PPI)是预防和治疗抗血小板药物所致消化道损伤的首选药物，它能提高胃内pH值，还可促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出血，同时治疗消化性溃疡[5]。根据指南可知，5种PPI对肝酶CYP2C19抑制强度：奥美拉唑>埃索美拉唑>兰索拉唑>泮托拉唑>雷贝拉唑[6]。而氯吡格雷需经肝脏CYP2C19酶的代谢才能转化为活性产物，故氯吡格雷与PPI联用时，应首选对肝酶CYP2C19同工酶亲和力较小的药物，如雷贝拉唑和泮托拉唑[7]。该患者因严重的上消化道出血入院，入院前已服用DAPT，入院后未排除幽门螺杆菌(Hp)感染，因还未明确上消化道出血原因，因此给予对代谢影响小、对上消化道出血疗效好且对Hp有疗效的雷贝拉唑治疗。入院第2天，患者判定为DAPT所致的消化道出血，在使用雷贝拉唑和输注红细胞治疗后，血红蛋白68 g/L，仍低于70 g/L，临床药师推荐使用用于上消化道出血高危患者的药物大剂量艾司奥美拉唑治疗，给予艾司奥美拉唑80 mg静脉注射30 min+8 mg/h持续输注71.5 h，可适当延长大剂量质子泵抑制剂疗程，之后标准剂量40 mg静脉输注，2次/d，3～5 d[8]。第4天患者病情好转，血红蛋白有回升，无活动性出血，已恢复氯吡格雷治疗。为避免奥美拉唑对氯吡格雷的影响，临床药师建议将艾司奥美拉唑更换为注射用雷贝拉唑20 mg ivgtt bid继续治疗；患者出院时，因医院药房暂无雷贝拉唑口服制剂，给予相对于其他几种质子泵抑制剂对CYP2C19影响较小的泮托拉唑肠溶胶囊 40 mg口服 1次/d，疗程4～8周至溃疡愈合。

3.2 抗血小板治疗的药学监护 目前对于冠心病支架植入术的患者，主张强化抗血小板治疗，即“阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg”双联用药，至少12个月，阿司匹林禁忌者，可长期服用氯吡格雷[6]。当PCI术后患者抗栓治疗伴出血停药后，一般3～5 d后恢复抗血小板治疗[5]；结合该患者：该患者经输血、抑酸护胃等积极对症治疗后，入院第3天评估出血情况，患者①血流动力学稳定，见图1 A-B；②不输血情况下，Hb稳定在80～90 g/L，见图1C；③尿素氮不持续升高；④肠鸣音不活跃；患者PCI术后服用抗血小板药物时间不足12个月，术后9个月发现糖尿病，且血脂偏高TG 3.12 mmol/L，LDL-C 2.65 mmol/L，TC 4.30 mmol/L，HDL 0.72 mmol/L，发生再梗风险大，但患者仍有大便潜血阳性表现，且胃镜胃窦多发溃疡、慢性萎缩性胃炎，为阿司匹林禁忌证。因此，临床药师建议先予氯吡格雷单药治疗，暂缓阿司匹林治疗，直至患者溃疡痊愈后，再次评估是否恢复阿司匹林治疗。

3.3 患者使用依托考昔的药学监护 该患者为胃肠道出血事件高危患者，为降低消化道出血风险，昔布类加PPI是降低上消化道出血复发风险的首选治疗方法[9-13]。依托考昔是COX-2抑制剂，是被批准用于急性痛风性关节炎的昔布类药物[14]。有报道，当合并冠心病时，COX-2抑制剂会减少内皮细胞合成PGI2，从而将前列腺素合成的平衡转移到TXA2，促进血栓形成和动脉血管收缩，增加冠心病患者心血管事件的风险[15-16]。因此，结合该患者，临床药师建议应考虑依托考昔对患者心血管事件风险以及上消化道出血复发风险的影响，予以“依托考昔+PPI”足量短期使用，并定期评估患者症状的缓解情况，当患者疼痛症状缓解，即可停用依托考昔，临床采纳，患者疼痛情况得到缓解。

3.4 患者的用药教育 患者为冠心病PCI术后伴上消化道出血，合并2型糖尿病、高血压、痛风等多种慢性疾病，需长期坚持服用多种药物。出院后应注意：①嘱患者4～8周内返院复查，查看胃溃疡恢复情况，评估是否恢复阿司匹林治疗；②若患者院外期间出现关节疼痛，应谨慎短期使用昔布类药物；③在患者服药期间注意观察有无皮肤瘀斑、鼻出血及黑便等不良反应；④患者尿酸高，应避免食用高尿酸食物，如动物内脏、海鲜等，有利于控制尿酸水平；⑤嘱患者自行监测血压、心率及血糖水平，以便返院复查时调整药物；⑥患者长期服用降脂药物，且合并慢性肾功能不全、高钾血症，应定期监测肝肾功能。

4 小结

本例患者行PCI手术10月有余，因规律服用双联抗血小板药物治疗导致上消化道出血，并在治疗过程中出现原发性痛风急性发作，涉及非甾体抗炎药物的使用，临床药师通过参与患者治疗全过程，协助分析消化道出血原因，从药物相互作用以及疾病影响方面提出专业性意见，制定个体化止痛方案和监护计划，从临床药学专业的角度提供科学的依据，发挥临床药师在治疗团队中的作用，为就诊患者提供精准的药学服务。