1例以血小板减少为首发症状的肝豆状核变性患儿的药学监护

刘 群，侯若琳，何大可*，杨 锐

0 引言

肝豆状核变性也称Wilson病(Wilson disease，WD)，属于常染色体隐性遗传疾病，是由于铜转运ATP7B基因突变导致的铜代谢障碍性疾病，发病率为1/30 000，好发年龄为5～35岁[1]。临床表现主要为神经系统病变和肝脏病变，也表现为肾、骨骼和眼等部位症状[2-3]。梁娜[4]的研究显示，角膜K-F环阳性在神经系统病变为100%，其中以血小板减少为首发症状的报告比较少见。本文主要介绍1例以血小板减少为首发症状的WD患儿的药学监护，探讨此类患儿药学监护要点，使患儿达到长期合理用药的目的，帮助患儿恢复正常生活和学习。

1 病例资料

患者，男，13岁，身高158 cm，体重44.7 kg。因“头痛9个月，加重伴视物模糊、呕吐2月余”于2022年1月21日入院。①现病史：9个月前患儿“发热1 d”后出现头痛，右侧前额为主，疼痛可忍受，间隔数天一次。后头痛频率和程度较前加重，且脾气逐渐暴躁，近2月较显著。近期出现不能自主控制的间歇性流涎、肌张力障碍。因头痛影响学习，在校成绩较前有退步。2周前至当地医院住院(2022.1.3-1.12)，血常规显示WBC 3.17×109/L，N% 51.8%，Hb 127 g/L，PLT 54×109/L，头颅MRI示：双侧基底节区、丘脑异常信号，考虑炎性改变？大枕大池或枕大池囊肿；副鼻窦炎。外院予以地塞米松、甘露醇、阿昔洛韦治疗；现患儿仍有间歇性头痛、头晕。②既往史：3年前“淋巴结炎”治疗后好转；有海鲜过敏史；追问病史，患儿自幼血小板偏低(具体不详)，近2年易鼻衄，多次检查血小板在(54～78)×109/L，平素体育活动可，近2年走路时身体喜偏向一侧。③入院检查：T 36.9 ℃，P 80次/min，R 19次/min，BP 118/68 mmHg。神志清，精神可，无皮疹及出血点。神经系统体格检查：共济运动正常，双侧巴氏征(-)、Gordon、Chaddock、Oppenheim、Schaeffer、Gonda(-)。入院诊断：①头痛待查；②血小板减少原因待查。

2 主要治疗经过

患者入院后积极完善相关检查，血常规显示血小板计数75×109/L；脑脊液培养无细菌生长；脑脊液生化检查葡萄糖稍低，氯稍高；铜蓝蛋白0.03 g/L(>0.2 g/L)，肝肾功能等无明显异常；K-F环阳性；腹部B超：肝硬化表现，伴脾肿大脾亢，肝功能Child-Pugh A级；同时行基因检测，ATP7B基因检测结果为：①c.2975C>T(p.P992L)，为错义突变；②c.2333G>T(p.R778L)，为错义突变。

入院初期患儿有头痛、呕吐表现，给予甲钴胺注射液、注射用水溶性维生素营养神经，甲强龙2 mg/(kg·d)减轻炎症反应，同时加西咪替丁注射液抑酸对症治疗。1月29日整合检查结果，K-F环阳性，铜蓝蛋白0.03 g/L，24 h尿铜292 μg/L(0～50 μg/L)，结合外院头颅MRI结果，根据指南[2]Leipzig评分>4分，明确诊断为肝豆状核变性，立即停用以上药物，予二巯丙磺钠注射液联合葡萄糖酸锌片减铜治疗，驱铜共7个疗程。二巯丙磺钠第1疗程剂量5 mg/(kg·d)，第2疗程增加剂量至10 mg/(kg·d)，第5疗程继续加量至16.7 mg/(kg·d)。其他对症治疗，如地榆升白片升血小板，利培酮改善神经症状等。患儿治疗过程中头痛、流涎、肌张力障碍逐渐改善，情绪也逐渐平稳。入院第56天患儿因住院时间长情绪不稳定吵闹，要求出院，予患儿带锌剂出院，拟门诊采用二巯丁二酸胶囊进行驱铜治疗。

3 药物治疗分析及监护

3.1 驱铜治疗的监护分析 WD确诊后应尽早开始驱铜治疗，且需终生治疗，治疗过程中必须定期监测患儿的疗效、不良反应和依从性[2]。WD驱铜治疗药物分两大类，一是增加尿铜排泄的螯合剂，有青霉胺、二巯丙磺酸钠、二巯丁二酸钠等；二是阻止铜吸收药物，主要为锌剂。

3.1.1 二巯丙磺钠的治疗 国内外指南均首选青霉胺治疗WD[2,5-6]，约有30%WD的患者因不耐受其不良反应停药[2]。国外研究发现，在使用青霉胺的患者中，约10%～50%的患者在用药早期短暂加重神经症状[6]，有半数发展为不可逆性；国内研究发现，约46.9%的患者服用青霉胺后神经精神症状加重，其中40%不能缓解；且研究指出，以构音障碍和肌张力高为表现的初诊患者，使用青霉胺后出现神经系统症状加重的概率更高[7]。故青霉胺更适合肝型WD，不适合脑型WD。此外，血小板减少也是青霉胺的常见不良反应之一。该患儿以血小板减少为首发症状，加之有头痛、流涎、肌张力障碍等神经精神症状，故不适合选择青霉胺进行驱铜治疗。曲恩汀是另一种驱铜效果好的药物，不良反应少于青霉胺，在国外已取代青霉胺成为治疗WD的首选药，目前中国市场尚无供应[2]。

二巯丙磺钠的驱铜作用是青霉胺的2.6倍，能促使铜从脑内、血中排出[8]。中国首先用于治疗WD，治疗后加重神经症状等不良反应少于青霉胺[2]。有研究提出，二巯丙磺钠是治疗神经型和暴发型等重症WD患者的合适选择[9-11]。2022年版指南[2]推荐儿童剂量为10～20 mg/(kg·d)；成人剂量500～750 mg/d，溶于5%葡萄糖注射液500 ml中静脉滴注5～6 h。连续5 d，每天1次，间隔2 d为1个疗程，可重复6～10个疗程。2021年版指南指出，二巯丙磺钠小剂量逐渐加量的治疗方案可减少神经症状加重的出现[5]。临床药师查阅二巯丙磺钠注射液说明书，慢性金属中毒推荐每次2.5～5 mg/(kg·d)。为减少神经症状的加重，患儿首次使用二巯丙磺钠剂量为5 mg/(kg·d)，溶于5%葡萄糖注射液500 ml缓慢静滴6 h，临床药师认为剂量选用合理。有研究提出，在未出现神经症状的情况下，二巯丙磺钠剂量增加，可提高血清铜和尿铜的排除，更好地改善神经症状，故应尽量增加二巯丙磺钠剂量[8]。患儿在第2疗程开始增加剂量至10 mg/(kg·d)，第5疗程继续增加剂量至16.7 mg/(kg·d)。药师认为剂量调整合理，但在第5疗程，患儿总剂量已达0.75 g/d，为成人使用量上限，故临床药师认为不应再继续增加剂量，后未增加剂量。

二巯丙磺钠疗效方面，指南提出初始治疗7～14 d 24 h尿铜常达峰值(2 000～10 000 μg)，然后呈逐渐降低趋势[2]。该患儿治疗第10天，24 h尿铜大于2 000 μg/L(本院尿铜测量最大值)，尿铜持续高位保持7 d后(治疗间歇期除外)下降到2 000 μg/L以下，显示患儿使用二巯丙磺钠驱铜疗效好。在第5疗程再次增加剂量后，24 h尿铜再次大于2 000 μg/L，后逐渐减低。在治疗过程中，患儿肌张力障碍、头痛、流涎和情绪较前改善。患儿因在院时间久(56 d)于3月16号主动要求出院。指南指出，使用螯合剂治疗维持期应追求24 h尿铜在200～500 μg，螯合剂停药48 h后检测24 h尿铜<100 μg表示驱铜充分、控制较好[2]。3月16日患儿24 h尿铜963 μg，间歇期24 h尿铜366 μg，没有达到驱铜充分标准，应该继续二巯丙磺钠治疗，有研究提示，二巯丙磺钠的集中治疗时间不少于4个月[8]，但患儿情绪不佳急于出院，临床医生和药师建议患儿出院后序贯二巯丁二酸胶囊治疗，推荐剂量15 mg/(kg·d)，分2次口服，定时到院复查24 h尿铜、血常规等。后因疫情原因患儿匆忙出院未带二巯丁二酸胶囊，出院后只继续服用葡萄糖酸锌片(25 mg，po，tid)减铜治疗。

二巯丁二酸是我国研制的重金属螯合剂，可与组织中铜结合，然后随尿排出。二巯丁二酸具有脂溶性，可进入血脑屏障，有助于改善神经精神症状[2]。可用于肝型和脑型WD，以及不能耐受青霉胺的患者。推荐儿童剂量10～20 mg/(kg·d)，分2次口服，可长期维持治疗。

3.1.2 二巯丙磺钠的不良反应监护 指南指出，二巯丙磺钠静脉滴注过快可有恶心、心动过速、头晕等不良反应[2]。部分患者会出现皮疹、寒战、发热等过敏反应。有文献报道，二巯丙磺钠治疗WD与患儿的血常规异常有相关性[12]，患儿自幼血小板减少，为维持后续驱铜治疗，予地榆升白片升白细胞和血小板对症治疗。20%的患者用药期间会出现肌张力增高、精神症状出现或加重等[5]。2月8日患儿情绪不佳，发脾气暂停二巯丙磺钠输注1 d，同时予利培酮对症治疗后好转，后治疗期间未再次出现较大的情绪波动。

3.1.3 锌剂的治疗 2022年版指南中提及阻止铜吸收的药物有锌剂和四硫代钼酸铵[2]。锌剂诱导肠黏膜细胞产生金属硫蛋白，金属硫蛋白与铜强力结合，随脱落的肠黏膜细胞排出体外。有研究发现，锌剂与青霉胺的疗效相当[13]。锌剂的长期疗效好，但治疗1～3个月才能起效，可联合其他驱铜药应用或交替使用。有研究提出，间断二巯丙磺钠结合锌剂长期维持，可能是脑型WD患者的有效治疗措施[8]。指南推荐5～15岁及体重低于50 kg的儿童，其锌剂治疗剂量为75 mg/d，分3次口服[2,5]。该患儿明确诊断后，予二巯丙磺钠联合锌剂驱铜治疗，患儿13岁，葡萄糖酸锌片25 mg po tid，临床药师认为锌剂使用合理。锌剂使用不良反应小，主要为胃肠道反应，该患儿服用锌剂没有发生相关不良反应。

3.2 血小板治疗分析 WD患者的常见受累器官是肝脏，随病情发展会出现肝硬化，进一步出现脾脏增大脾亢，从而出现血小板和白细胞的减少[2]。该患儿自幼血小板减少，以血小板减少为首发症状。患儿影像学检查显示肝硬化表现，伴脾肿大脾亢，综合以上，考虑患儿血小板减少与脾肿大脾亢有关。有研究报告了1例与免疫性血小板减少症(Immune thrombocytopenia，ITP)相关的WD，患儿为11岁女孩，最初主诉为血小板减少，血小板计数大于50×109/L，没有出血倾向，未对血小板减少进行治疗[14]。《中国儿童原发性免疫性血小板减少症诊断与治疗改编指南》中建议，血小板计数<20×109/L，考虑出血风险增加开始治疗[15]。《中国成人血小板减少症急诊管理专家共识》推荐无症状、偶然发现的轻度血小板减少(血小板计数>30×109/L)，无活动出血表现，无需任何急诊处理[16]。该患儿近2年血小板处于(54～78)×109/L，此次入院检查血小板为75×109/L，未达以上指南紧急治疗标准。考虑该患儿有反复出鼻血以及二巯丙磺钠治疗有血常规异常的风险，予中成药地榆升白片进行升白细胞和血小板治疗，临床药师认为合理，建议继续监测血小板计数，并根据需要及时调整药物。

3.3 健康宣教

3.3.1 饮食、心理宣教 WD患者的低铜饮食对于病情的控制有重要意义。临床药师对患儿和家属进行饮食宣教，建议该患儿在治疗初期避免进食铜含量高的食物，包括动物内脏、豆类、坚果、鸭鹅肉等；避免使用铜用具[2]。减少饮食含铜量较高的食物，牛羊肉、金针菜、香蕉等；可以不限制地食用精白米、禽肉蛋、淡水鱼、淡色蔬菜及水果等[17]。另外，如果日常饮用水铜含量高，建议使用净水系统。建议出院后高蛋白饮食，保证充足营养[2]。

该患儿偶尔情绪不稳定，临床药师与患儿进行交谈，建议放松心情、与其他小朋友相处玩耍、对治疗要有信心并积极配合，充分治疗后可以正常生活和学习。随着驱铜治疗的进行和医生药师对患儿的心理疏导，在院期间患儿情绪较入院初期有明显改善，可正常与家属和小朋友们相处玩耍，情绪趋于稳定。

3.3.2 后期监护 患儿出院后因疫情影响，2个月未到医院复查，临床药师电话随访，家属诉患儿回家以后情绪好转，各种症状也较在院期间好转。临床药师使用改良Young量表对患儿治疗前和随访时进行评分，量表评分内容主要包括语言、肢体肌张力、震颤、高级神经功能等8个方面16个项目组成[18]，2次评分分别为23分和15分，表示患儿神经精神症状有显著改善。临床药师同时提醒家属，该疾病需要终生治疗，患儿应该遵医嘱按时按量服药，治疗期间定期监测症状体征、24 h尿铜、血尿常规、肝肾功能、铜蓝蛋白等变化，治疗期间前3个月每月1～2次，病情好转后每1～3个月1次，维持治疗后每年2～3次[2]。建议患儿方便来院时及时复查，方便调整药物，注意低铜饮食，家属予以配合。

4 结论

WD临床表现复杂，易漏诊和误诊。该患儿以血小板减少为首发症状，以“头痛”就诊，入住我院后确诊WD，立即进行驱铜治疗。在治疗中临床药师通过查阅相关指南和文献，评估患儿驱铜药物的使用，并监护患儿的不良反应，对患儿进行饮食和心理宣教，后期电话随访患儿病情好转情况，提醒患儿按时复查。临床药师通过循证医学的方法，逐步参与临床医生的治疗方案，探索临床药师参与需终生治疗罕见病的药学模式，旨在加强WD患儿合理用药，提高患儿及家属治疗依从性，增加疾病治疗信心，帮助患儿早日恢复正常生活和学习。