胃癌胃切除术后维生素B12缺乏与补充的研究进展

韩 菲，朱 华

0 引言

维生素B12(Vitamin B12)是水溶性维生素的一种，又名钴胺素(Cobalamin，Cbl)，是唯一含金属元素的维生素。其主要的膳食来源是动物性食品，如肉类、海鲜、乳制品和鸡蛋[1]。肉类食品中维生素B12含量排名前3位的分别是蛤蜊、动物肝脏、牛肉[2]。富含维生素B12的食物经摄入后必须与胃黏膜壁细胞分泌的内因子结合才能被吸收。然而，胃癌胃切除手术消除或减少了内因子的来源，从而影响维生素B12的吸收，患者出现贫血、手脚麻木、记忆减退、性格改变等症状。目前并无统一的指南或规范针对胃癌胃切除术后患者维生素B12缺乏与补充提供指导依据，本文将简单回顾维生素B12的吸收途径、缺乏原因、临床表现及诊断，重点综述胃癌胃切除术后维生素B12缺乏的现状以及补充方案。

1 维生素B12的吸收途径

维生素B12通常有2种吸收途径，内因子依赖途径(吸收率60%)和非内因子依赖途径(吸收率1%)[3-4]。内因子依赖途径：维生素B12即钴胺素(Cbl)以蛋白质的结合形式摄入，当食物进入胃时，胃酸促进Cbl的释放，同时食物的存在还刺激胃壁细胞分泌内因子(Intrinsic factor，IF)。IF是一种糖蛋白。然而，在低pH条件下，游离的Cbl优先附着于唾液维生素B12结合蛋白或R结合蛋白(Transcobalamin I)而不是IF。在十二指肠的中性pH条件下，R结合蛋白等在胰蛋白酶的协助下降解并释放出游离的Cbl，通过小肠并被末端回肠中的受体介导的内吞作用吸收[5-6]。一旦被吸收，Cbl与钴胺素转运蛋白转钴胺素II(Transcobalamin II，TC II)结合，并转运到肝脏和其他器官，从而发挥作用；非内因子依赖途径：是一种通过肠屏障的被动扩散，只有在大剂量摄入含有维生素B12的食物或制剂时才可能发挥一定作用。

2 维生素B12缺乏的原因

人体内维生素B12的主要来源是动物性食品，其中约80%的维生素B12在吸收后储存于肝脏，成人每日摄入量足以满足机体需求。一旦确认维生素B12缺乏，应该立即寻找病因。维生素B12缺乏的原因可分为以下5类：摄入不足、吸收不良综合征、其他胃肠道疾病、维生素B12需求量增加以及运输不良[2-3,7]，见表1。本文阐述的维生素B12缺乏主要是由于胃癌胃切除术后内因子或壁细胞的减少而引起的。

表1 维生素B12缺乏的原因

3 维生素B12缺乏的临床表现与诊断

维生素B12缺乏会导致一系列与血液系统、神经系统、精神病学以及心血管系统相关的疾病发生[10]。①血液系统表现：恶性贫血，即因胃黏膜萎缩、胃液中内因子缺乏使得维生素B12吸收障碍而出现的巨幼红细胞贫血，此外，在晚期病程中会出现全血细胞减少，包括白细胞减少和血小板减少；②神经系统表现：包括感觉异常、周围神经病变以及皮质脊髓束和背侧柱的脱髓鞘(亚急性联合系统疾病)；③精神疾病表现：如记忆力减退、易怒、抑郁和痴呆等；④心血管系统表现：可能增加心肌梗死和中风的风险；⑤不典型的临床表现[11]：不自主运动、婴儿震颤综合征、认知与情感障碍、视神经病变、色素沉着等。

维生素B12缺乏症的诊断传统上是基于血清维生素B12水平，通常低于200 pg/ml (150 pmol/L)或根据当地参考范围以及相应的临床证据即可确诊[12]。此外，2014年英国血液标准委员会发表的维生素B12和叶酸障碍的诊断和治疗指南中[2]提到平均细胞体积、血清总同型半胱氨酸(Plasma total homocysteine，tHcy)、血清甲基丙二酸(Plasma methylmalonic acid，MMA)、全反钴胺素(Holotranscobalamin，HoloTC)及骨髓检查也可以反映体内是否存在维生素B12缺乏。目前，“多种分析物测试”是一种新的检测策略，即进行2种及以上血清生物标志物的测量，该结果比任何单独测定给定生物标志物具有更高的诊断灵敏性和特异性[13]。此外，Fedosov等[14]将成人中维生素B12相关的2种、3种或4种生物标志物结合起来，同时考虑了年龄效应和叶酸状态、维生素B12代谢的修饰，提出一种组合指标即“联合维生素B12”(Combined vitamin B12，cB12)，该指标与任何单一生物标志物相比都具有更可靠的诊断能力。

4 胃癌胃切除术后维生素B12的缺乏与补充的研究现状

4.1 胃癌胃切除术后维生素B12的缺乏 维生素B12缺乏是胃癌胃切除术后常见的长期后遗症，其吸收始于胃壁细胞释放内因子，胃切除消除或减少了内因子的来源，从而影响维生素B12的吸收，最终导致一系列血液学、神经系统、精神病学以及心血管系统相关疾病发生。

Kim等[15]一项关于胃癌胃切除术后5年血液学和营养参数长期趋势的研究中，纳入的患者根据术式的不同分为3组，Billroth I(B-I)组、Billroth II(B-II)组和Roux-en-Y(R-Y)组。维生素B12缺乏的5年累积发生率在B-I组中为1.6%，在B-II组中为2.9%，在R-Y组中为37.0%，由此可见，胃癌胃切除术可导致维生素B12的缺乏。Hu等[16]对胃癌胃切除术后维生素B12缺乏进行危险因素分析，结果表明，胃切除术后4年累积的维生素B12缺乏率因胃切除程度而有所不同，全胃切除术(TG)为100%，远端胃大部切除术(DG)为15.7%。TG术后血清维生素B12浓度降低时间较DG术后缩短，且由于术前维生素B12浓度不同，发生缺乏的时间也有差别。因此，胃切除程度和术前维生素B12浓度都是可能造成维生素B12缺乏的重要因素，对于胃癌胃切除患者应该常规检测维生素B12水平。

然而，在术后早期维生素B12仍在正常水平内，而患者却已经出现相关症状。2014年英国血液标准委员会发表的指南[2]中提到，强烈怀疑维生素B12缺乏并伴随有客观因素(例如贫血、舌炎、感觉异常等)时，应同时检测MMA、tHcy或HoloTC来进一步确定是否存在缺乏[11]。Kornerup等[17]研究了减重患者胃切除术后维生素B12摄取和生物标志物状态的早期变化，其中分别纳入19例Roux-en-Y胃旁路术(RYBG)和8例袖状胃切除术(SG)患者，血浆分析包括维生素B12、HoloTC、MMA和tHcy。结果表明，HoloTC和MMA在反映胃切除术后维生素B12状态的早期变化方面优于单独检测血浆维生素B12水平。Lee等[18]对比了胃切除术后胃癌患者(n=151)和对照组(n=142)的MMA 和高半胱氨酸水平，结果表明，仅通过血清维生素B12水平可能无法检测到维生素B12缺乏症，MMA和高半胱氨酸水平有助于评估胃切除术后患者可能存在的维生素B12缺乏症；与高半胱氨酸相比，MMA可以更好地检测维生素B12的早期变化。这与Fedosov等[14]“联合维生素B12”的观点相符。综上所述，对于胃癌胃切除患者术后应选择某几项血清指标联合检测，尽早发现维生素B12异常。

4.2 胃癌胃切除术后维生素B12的补充 虽然没有相关指南明确提出对于胃切除患者术后需要补充维生素B12，但美国肥胖代谢外科学会(ASMBS)在其2008年的指南[19]中建议减肥手术后患者应常规补充维生素B12，这一原则在所有胃切除患者中应同样适用。Kim等[20]在一项前瞻性研究中发现，236例接受胃癌胃全切除术的患者术后都出现了维生素B12水平下降，且有49例患者的维生素B12水平低于200 pg/ml。同时对最终纳入的30例患者进行了问卷调查，结果显示，手或脚的刺痛感是维生素B12缺乏最常见的症状，并且可在口服维生素B12替代治疗后1个月内消退。此外，患者还出现了手部或脚部感觉异常、疲倦、口腔炎、记忆障碍和心悸等症状，但在治疗后明显缓解。

胃癌胃切除术后患者发生维生素B12缺乏主要是由于缺少内因子而导致维生素B12的吸收不良，因吸收不良导致的维生素B12缺乏可通过2种途径补充：①肠外途径：每天1 000 μg或每隔1 d肌内注射1周，然后每周1次，持续8周，之后每3～4周注射1次(初步强化治疗后，可每2～3个月注射1次)；②口服途径：每天2 000 μg高剂量片剂补充，直至缓解，然后每天1 000～2 000 μg(老年人和胃后旁路术后患者应继续每日大剂量补充)[4]。2008年美国肥胖代谢外科学会的指南[19]中推荐，在减肥手术后维生素B12补充剂量包括每天口服1 000 μg或每个月肌肉注射1 000 μg或每6～12个月肌肉注射1 000～3 000 μg[19]。Namikawa等[21]探讨肠内补充维生素B12对胃癌全胃切除术患者维生素B12缺乏症的疗效，结果表明，71.4%的胃癌全胃切除术后患者存在维生素B12缺乏，且胃癌术后第3、6、12个月肠内补充维生素B12水平明显高于肠外补充，维生素B12的有效补充最终可能改善贫血。Andrès等[22]开展了一项关于口服和鼻用维生素B12对维生素B12缺乏症患者治疗评价的研究，结果表明，目前鼻用维生素B12补充的研究较少，不足以说明情况；每天口服1 000 μg维生素B12是有效的(出现严重神经系统表现的患者除外)，并且口服维生素B12治疗避免了每月注射的不适、禁忌证(抗凝患者)和成本。这与Moleiro等[23]的结论一致，其研究表明，口服维生素B12补充剂对接受全胃切除术的患者是有效和安全的，应被视为优先补充形式。

目前并无统一的指南或规范针对胃癌胃切除术后患者维生素B12补充提供指导依据，根据上述研究可以优先考虑每日口服1 000 μg维生素B12补充剂。

综上所述，维生素B12缺乏最终会导致一系列血液学、神经系统、精神病学以及心血管系统相关疾病发生，且神经系统症状会造成不可逆性损害。胃癌胃切除患者术后极易出现维生素B12缺乏，因此，必须常规监测患者术后血清维生素B12以及其他的生化指标，采取“多种分析物测试”的新检测策略，以期早期诊断治疗，最终提高患者的生活质量。目前对于胃切除术后维生素B12缺乏的研究不多，何时出现缺乏、如何监测、如何治疗需要更多的研究证明。