不伴认知障碍的老年2型糖尿病患者大脑后扣带回及核团微结构的磁共振定量

夏新建 张伟 (山东大学第二医院影像中心，山东 济南 250033；2寿光市人民医院影像中心)

据报道，糖尿病患者比健康人认知功能下降的风险更大〔1，2〕。后扣带回(PCC)及部分皮质核团是边缘系统重要组成部分，与认知功能密切相关，也是2型糖尿病(T2DM)病理性变化较早受累及的部位〔3，4〕，糖化血红蛋白(HbA1c)是糖尿病诊断及治疗的一个非常重要的监测指标，但HbA1c水平对不伴有认知障碍的T2DM大脑PCC及核团微结构影响的文献较少。有研究通过对T2DM患者常规磁共振图像的视觉评估和评分量表来研究脑结构的改变〔5～7〕，虽然取得了一些研究成果，然而，使用这些方法很难评估大脑细微的结构变化。FreeSurfer软件是一个脑成像软件，用于解析磁共振成像(MRI)扫描数据。它包含的工具可以测量大脑皮质体积、厚度及表面积，从而观察到在常规的磁共振(MR)图像中不易见到脑部细微的形态学异常〔8〕。本研究利用3.0T MRI及Freesurfer软件研究T2DM患者大脑PCC及皮质核团微结构损伤性改变，并与T2DM患者HbA1c水平作相关性分析，旨在为临床提供可靠的早期诊断和及时干预的生物学信息。

1 对象与方法

1.1研究对象 收集2020年3月至2020年11月老年T2DM患者(T2DM组)及健康志愿者(HC组)共58例，其中T2DM组29例,男18例，女11例，平均年龄(64.43±1.47)岁;HC组29例，男19例，女10例，平均年龄(65.63±1.76)岁，两组性别及年龄相匹配。纳入标准：①经 2010 年美国糖尿病协会(ADA)颁布的指南建议新近T2DM诊断标准判定，将所有志愿者分为T2DM患者及健康志愿者；②智力正常，认知功能评分采用简易智力状态检查(MMSE)量表评价，评分均>27分；③常规头颅MRI扫描未见明显阳性病灶，有少量高信号但变性灶微小并且数量不多于5个，分布不集中；④右利手；⑤签署书面知情同意。排除标准：①有脑外伤、药物滥用或癫痫发作等病史；②有神经障碍、精神疾病、学习障碍或发育迟缓等病史；③有高血压、心脏病等病史。

1.2研究方法

1.2.1MRI扫描采集 利用3.0T MRI对所有T2DM患者及健康志愿者进行扫描，获取三维T1加权(3D-T1WI)数据。3D-T1WI序列扫描参数：重复时间(TR)2 300.0 ms，回波时间(TE)2.27 ms，层厚1 mm，体素1 mm×1 mm×1 mm，读出方向的视野(FOV read)250 mm，相位方向的视野(FOV phase)100.0%，层数192，时间约6 min。

1.2.2数据获取 应用FreeSurfer软件(http：//www.freesurfer.net/)，在计算机(XP系统)上运行，自动识别双侧大脑PCC及皮质核团(丘脑、尾状核、壳核、苍白球、海马、杏仁体和伏隔核)位置并分别获得大脑PCC皮质体积、厚度、表面积及皮质核团体积数据〔9〕。具体流程为：①获取原始MRI数据；②将3D-T1WI图像数据转换为NIFIT格式；③空间校正并去除非脑组织，分割大脑半球；④自动识别PCC区及皮质下核团；⑤通过大脑模板及三维重建图像，获取皮质下核团体积及PCC区皮质体积、厚度、表面积数据。

1.3统计学方法 采用SPSS17.0软件进行双样本t检验，统计均采取多重比较校正(FDR)。在T2DM组内进行正态性检验，若符合正态分布，则将其与HbA1c进行Pearson相关分析，若不符合正态分布行Spearman相关分析。

2 结 果

2.1T2DM组与HC组大脑PCC皮质体积、厚度及表面积比较 与HC组相比，T2DM组左侧PCC体积显著降低(P<0.001)；右侧PCC的厚度显著变薄(P<0.05)；左侧PCC表面积减小而右侧PCC表面积增大，差异均有统计学意义(P均<0.001)。见表1。

表1 T2DM组与HC组大脑双侧PCC皮质体积、厚度及表面积比较

2.2HC组与T2DM组大脑皮质下核团体积比较 与HC组相比，T2DM组右侧丘脑、双侧壳核、双侧苍白球及左侧海马的体积显著降低(均P<0.05)。见表2。

表2 HC组与T2DM组大脑皮质下核团体积比较

2.3T2DM组大脑皮质核团体积与HbA1c的相关性 T2DM组HbA1c为(8.24±2.72)%，HC组HbA1c为(5.03±0.61)%，两组比较差异有统计学意义(P<0.01)。左右两侧丘脑体积与HbA1c呈负相关(r=-0.462、-0.494，P=0.011、0.006)，右侧尾状核体积与HbA1c呈负相关(r=-0.444，P=0.016)，右侧壳核体积与HbA1c呈负相关关系(r=-0.364，P=0.052)。

3 讨 论

本研究以右利手人群为研究对象，在选取健康志愿者时，与糖尿病组进行性别配对，以除外年龄、性别、利手性对大脑皮质微结构的影响。与之前研究不同的是，本研究以MMSE评分>27分者作为研究对象，排除了认知功能障碍对结果的影响。结构磁共振分析技术可以探测糖尿病患者大脑结构细微变化。以往的基于体素的形态计量学(VBM)研究〔10～12〕发现，T2DM患者表现出皮质及皮质核团体积的改变，但这些改变没有被定量分析。皮质体积、厚度、表面积分析是脑结构分析中非常重要的综合分析技术。FreeSurfer软件是一个脑成像软件，它包含的工具可以测量大脑皮质体积、厚度、表面积，从而观察到在常规的MRI中不易见到脑部细微的形态学异常。

本研究提示T2DM患者大脑左侧PCC的真性萎缩。瞿航等〔13〕通过VBM对26例T2DM患者与24例正常健康人全脑体素的灰质体积进行对比分析，得出T2DM 患者区域灰质体积明显降低。他们仅仅对体积进行分析研究，而忽略了与体积紧密相关的表面积的变化，有一定局限性。Chen等〔14〕利用FreeSurfer软件对16 例T2DM和正常人脑皮层厚度进行对比，发现T2DM在PCC灰质厚度变薄。本研究中同样发现T2DM组右侧PCC区的厚度变薄。本研究同时发现，右侧PCC表面积显著增大。猜测皮质厚度变薄，是由于“皮质拉伸”造成的；质量一定的皮质，向两侧拉伸，厚度就会变薄，而表面积会增大。因此，单纯一个形态学指标，很难真实评估脑皮质的损伤。同时分析多个指标，研究结果才更具有可信度和科学性。

T2DM的主要特征之一是胰岛素抵抗，胰岛素抵抗可降低T2DM患者的葡萄糖代谢，并导致局部脑区血糖升高。高血糖被认为是T2DM并发症的主要原因，因为高血糖可能导致各种代谢和分子改变，最终导致脑细胞功能障碍或死亡〔15〕。因此，由此产生的神经元丢失可以通过MRI观察到。本研究认为PCC区体积、厚度、表面积这3个形态学指标可以作为T2DM早期诊断、定量评估及预测糖尿病脑认知损害的指标之一。

综合分析大脑皮质下核团可以确定T2DM患者大脑皮质下核团结构的变化，并可能发现有助于区分正常人与糖尿病患者的大脑神经结构性影像学指标。

丘脑是一个重要的中枢区域，它可以整合大脑皮层中正在处理的各种信息，并保持皮层功能网络的模块化结构〔16〕。对大量脑功能成像实验数据的Meta分析，发现丘脑参与了多种认知功能〔17〕。本研究结果中，T2DM组中大脑右侧丘脑体积显著降低；我们大胆猜想丘脑体积的这种改变可能具有广泛的远端效应，从而破坏了皮层功能网络的模块化组织。从而可以进一步证明糖尿病患者的认知损失可能与丘脑的萎缩相关。T2DM组中双侧苍白球及壳核、左侧海马体积有所减少。研究显示苍白球及壳核的部分区域是边缘系统的重要组成部分〔18〕，支持各种功能，包括情感、行为、动机和长期记忆〔19〕。特别是海马，是研究最多的边缘结构之一，被认为是情绪和认知的集合体，与新记忆的形成密切相关〔20〕。本研究同前人的研究〔21～23〕得出相似的结果，即患有T2DM的患者在海马区显示出异常改变。尽管这些研究已经确定了T2DM与边缘系统之间的联系，但由于边缘系统在大脑中的复杂作用，T2DM与边缘系统之间的确切联系仍需进一步探讨。

此外，本研究中发现HbA1c长期处于高水平与双侧丘脑、右侧尾状核及壳核体积缩小相关，HbA1c水平越高丘脑可能导致丘脑等核团体积损失越大。研究发现，高血糖可以影响大脑结构的改变〔24，25〕，与本研究结果相似，本研究提示高血糖在T2DM大脑结构改变的病理学中占重要地位。HbA1c可以反映糖尿病患者之前2～3个月血糖控制的平均水平〔26〕。笔者发现HbA1c程度较高的患者部分大脑皮质下核团体积显著减少，因为HbA1c通过改变细胞对氧的亲和力，从而导致细胞缺氧，进而加快了神经的损伤〔27〕。本研究证实了大脑核团的结构改变与HbA1c水平是紧密关联的，因此，要想阻断糖尿病的并发症，降低HbA1c和血糖水平是必要的，也是重要的。同时控制血糖对延缓T2DM患者中枢神经损伤意义重大。

综上所述，T2DM患者大脑某些区域发生了改变，主要为参与多种认知功能的丘脑及边缘系统重要组成部分的苍白球、壳核、海马及大脑PCC。T2DM可以导致慢性糖尿病性脑结构改变〔28〕，这与T2DM患者的认知功能障碍密切相关。其部分核团的体积萎缩与长期的血糖控制密切相关。研究大脑结构动态变化的纵向研究将有助于我们更好地理解这些结果。

本研究中有几个局限性需要强调。首先，样本量小可能会限制分析的准确性，需进一步扩大样本量以探究T2DM大脑微结构的异常改变。第二，FreeSurfer软件量皮质形态学指标的方法虽然得到了很好的应用，但仍有一定的局限性，譬如它对脑灰白质的分割结果经常出现过分割〔29〕，它还可能无法检测出空间上更为多样化的皮质区域。最后，其他相关因素(如肥胖、药物、教育程度等)可能对实验数据产生一定影响，需进一步严格细化纳入和排除标准。