吲哚及其衍生物合成方法研究进展

曹怀宝

（常州纺织服装职业技术学院，江苏 常州 213164）

1 传统吲哚合成方法及其改进

1）Fischer 合成法是一种经典的吲哚合成方法，是醛和胺在酸性条件下发生亲核加成反应，生成亚胺中间体。然后，亚胺中间体在酸性条件下分子内环化，生成吲哚。整个反应过程中，酸性条件起到了至关重要的作用，可以促进亲核加成反应和分子内环化反应的进行。这种方法具有反应条件温和、底物易得、产率高等优点，被广泛应用于吲哚及其衍生物的合成中。Fischer 合成法可以用于合成不同取代基的吲哚衍生物。例如，通过选择不同的醛和胺底物，可以合成不同取代基的吲哚衍生物。此外，通过引入其他官能团（如羰基、氨基、羟基等）到醛或胺中，还可以合成各种各样的功能化吲哚化合物。Schmidt[1]研究了烷基化对Fischer 吲哚合成中芳基和杂芳基肼末端位置的影响。与未烷基化的肼相比，使用烷基化的肼进行反应可以得到产率更高、反应速度更快的吲哚产物。这些反应可以在较低温度下进行，并且与对酸敏感的官能团相容。Vuong 等[2]通过Fischer 吲哚合成和Friedel-Crafts 反应，使用单一酸催化剂进行一锅法转化制备了一系列化合物。这些反应在取代了吡啶的肼酮的情况下效果最好。氯化和溴化产物以较高的产率和高选择性形成。酰化产物也通过两步反应制备，在烷基化的情况下，得到了预期的烷基取代吲哚。

2）Reissert 合成法是酰氯和胺在碱性条件下发生亲核加成反应，生成酰胺中间体，接着和芳香族化合物在碱性条件下发生缩合反应，生成吲哚。整个反应过程中，碱性条件起到了至关重要的作用，可以促进亲核加成反应和缩合反应的进行。这种方法具有反应条件温和、产率高等优点，被广泛应用于吲哚及其衍生物的合成中。Reissert 合成法可以用于合成不同取代基的吲哚衍生物。例如，通过选择不同的芳香族化合物和胺底物，可以合成不同取代基的吲哚衍生物。此外，通过引入其他官能团（如羰基、氨基、羟基等）到酰氯或芳香族化合物中，还可以合成功能化吲哚化合物。Gibson 等[3]利用Reissert 化合物的化学性质，合成了含有两个偶联的异喹啉基团的活化二氟四酮单体，这些基团可以连接在1，1'-位或4，4'-位。这些单体为新型的聚（杂芳基醚）家族提供了途径。新的4，4'-偶联双（Reissert 化合物）含有4，4'-二酮基团。Mamedov 等[4]利用Reissert 吲哚合成，通过对5-（2-硝基苯甲亚）2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4-酮的酸催化水解实现，而该化合物可以从3-（2-硝基苯基）环氧丙烷-2-甲酰胺中得到。使用Na2S2O4在二噁烷/水中回流，开发出一种新的高效合成吲哚-2-羧酸衍生物Ⅱ的方法，发现该方法通过内分子还原环化反应进行。

3）其他传统合成方法还有Gassman 合成法、Barton 合成法等。Gassman 合成法和Barton 合成法也是吲哚合成中常用的方法。这两种方法在indole 的合成研究中得到一定的发展，在制备的条件选择上做了较充分的研究。Gassman 合成法是酮和亚胺在酸性条件下发生亲核加成反应，生成亚胺中间体。然后，亚胺中间体在碱性条件下发生分子内环化，生成吲哚。整个反应过程中，酸性条件起到了促进亲核加成反应的作用，碱性条件起到了促进分子内环化反应的作用。Barton 合成法是一种通过自由基反应合成吲哚的方法。该方法以硝基化合物为原料，在紫外光照射下发生自由基反应，生成吲哚。该方法具有反应条件温和、产率高等优点，被广泛应用于吲哚及其衍生物的合成中。Sun 等[5]通过Gassman 吲哚化反应实现了（硫烷基）酮与胺的反应。[1，4]-硅烷迁移反应被用来选择性地将酯转化为酮，使用有机锂试剂，实现了α-（硫）酮的多组分合成。研究表明，这种迁移以分子内方式进行，比相应的[1，5]-硅烷迁移和[1，3]-碳烷迁移更有利。得到的α-（硫）烷酮衍生物是合成环状或多官能硫化物的宝贵构建单元。通过使用[（三甲基硅基）硫基]烷酸酯、（烷基）锂化合物、溴代烷、烯丙基溴、碘甲烷、丙炔基溴、2-（溴甲基）环氧乙烷、7-氧代双环[4.1.0]庚烷-2-酮（环己烯环氧乙烷）等起始物质，实现了目标化合物的合成。Fnaiche 等[6]报道了使用三芳基铋双（三氟乙酸酯）催化剂的Barton 铜促进的吲哚C3芳基化反应。在Barton 的条件下，发现对未取代的1H-吲哚的芳基化反应产率较低，同时会生成少量的双C2/C3芳基化产物和微量的C2芳基化产物。但对C2位阻碍的吲哚的芳基化反应非常高效，以优良的产率提供了所需的C3芳基化产物。反应在简单的条件下进行，具有良好的底物适应性，优异的官能团兼容性，并且可以传递电子中性或不足的芳基。计算研究提出了一个涉及三氟乙酸酯辅助的C-H 活化步骤的机理。

2 金属催化在吲哚合成中的应用

近年来，金属催化吲哚合成方法备受关注。钯催化吲哚化反应是一种高效的方法，可以通过芳香族亲电取代反应或芳香族亲核取代反应得到吲哚。铜催化氧化还原反应也是一种有效的吲哚合成方法，可以通过亲核加成反应或烯烃环化反应得到吲哚。铁催化合成吲哚的方法也得到了广泛研究。

1）钯催化吲哚化反应是一种高效的吲哚合成方法，可以通过芳香族亲电取代反应或芳香族亲核取代反应得到吲哚。该方法具有反应条件温和、底物易得、产率高等优点。例如，钯催化芳香族亲电取代反应可通过醛和芳香族化合物在钯催化下缩合生成吲哚，而钯催化芳香族亲核取代反应可通过酸氯化合物和芳香族胺在钯催化下缩合生成吲哚。孙美娇等[7]使用钯作为催化剂，对吲哚特定位置进行活化并实现芳基化处理，结果表明，选用三苯基膦为配体，N-甲基-3-（2-氨基嘧啶-4-基）吲哚衍生物作为底物，在1，4-二氧六环中反应24 h 可获得较高产率的2-芳基化吲哚衍生物。同时又探讨了其他底物在此条件下的反应，指出其存在的优势和不足。

2）铜催化氧化还原反应是通过亲核加成反应或烯烃环化反应得到吲哚。该方法具有反应条件温和、底物易得、产率高等优点。例如，铜催化亲核加成反应可通过醛和胺在铜催化下缩合生成亚胺中间体，然后在氧化还原反应的条件下生成吲哚。铜催化烯烃环化反应可通过烯烃和亚胺在铜催化下缩合生成中间体，然后在氧化还原反应的条件下生成吲哚。

Sun 等[8]报道了一种实用且多功能的氧化环化反应，通过铜催化的自由基途径在O2存在下将2-芳基乙炔基苯胺转化为2-羟基-2-取代吲哚-3-酮。2-羟基-2-芳基吲哚-3-酮向3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮的转化产率较高，突显了该催化体系的实用性。又对反应机理进行了研究，2-芳基乙炔基苯胺上的乙酰基取代基在环化产物的形成中起着重要作用，反应通过以N 为中心的自由基为基础的5-内二烯氮杂环化途径进行。

铁催化合成吲哚的方法也得到了广泛研究。铁催化合成吲哚的方法包括多种反应类型，如C-H 活化、C-C 键形成等。这些方法具有反应条件温和、底物易得、高效、环保等优点。

3 生物技术在吲哚合成上的应用

1）酶催化是一种高效、环境友好的吲哚合成方法。目前已经发现了多种催化吲哚合成的酶，如吲哚-3-丙酸酰肼酶、吲哚-3-乙酸酰肼酶、吲哚-3-醋酸酰肼酶等。这些酶可以催化底物的缩合反应，生成吲哚化合物。与传统的化学合成方法相比，酶催化合成方法具有高效、环境友好等优点。Chen 等[9]设计了由光/酶级联反应催化剂，其由光催化功能的有机配体或有机单体（卟啉，金属卟啉等）构建的多孔框架材料和具有手性催化功能的天然酶（脂肪酶，乙醇脱氢酶等）组成。研究发现，多孔框架材料可以是金属有机框架（PCN-222，PCN-600等）或共价有机框架（NKCOF-118（M），M 为H，Zn，Cu 或Ni）。结果表明，催化剂对于2-苯基吲哚的不对称催化反应具有高产率和选择性。

2）微生物发酵也是一种常用的吲哚合成方法。通过选择适当的微生物菌株和培养条件，可以使微生物产生吲哚化合物。例如，通过培养含有吲哚代谢途径的细菌，可以获得吲哚化合物。此外，还可以通过基因工程技术改造微生物菌株，使其能够高效地合成吲哚化合物。

Terrequinone A 是一种具有抗肿瘤活性的双吲哚醌类天然产物。Wang 等[10]探讨使用大肠杆菌作为细胞工厂来从头合成双吲哚醌类化合物的方法。在这项研究中，将包含tdiA-tdiE 基因的Terrequinone A合成途径构建到大肠杆菌中，并通过磷酸盐酰胺转移酶基因激活该途径，使菌株能够合成Terrequinone A。随后，又引入了一个两步异戊醇利用途径，增强大肠杆菌内源性二甲基烷二磷酸（DMAPP）的供应，将Terrequinone A 的水平提高。采用综合方法，成功地从低成本的L-Trp 和异戊醇在大肠杆菌中合成了Terrequinone A。这项研究为高效合成Terrequinone A和其他具有不对称醌核的类似双吲哚醌类化合物提供了代谢工程策略。

3）利用基因编辑技术改造微生物合成吲哚的途径。基因编辑技术是生物技术的前沿领域，可以通过对微生物基因组的修饰，实现吲哚合成途径的优化和改造。例如，利用CRISPR-Cas9等基因编辑技术，可以对微生物基因组中的相关基因进行精确编辑，实现吲哚合成途径的优化和增强。这种方法具有高效、精确等优点，可以提高吲哚的合成效率和产量。生物技术结合基因工程技术、微生物发酵、酶催化反应和基因编辑技术等手段，可以实现吲哚的高效合成和可持续生产，为吲哚的应用研究提供了新的途径和方法。随着生物技术的不断发展和创新，相信在吲哚合成领域将会有更多的突破和进展。

4 结束语

吲哚及其衍生物合成方法得到了较为广泛的研究。在传统合成的基础上，拓展利用领域，满足现代合成的需要。利用其他学科的最新进展进行交叉研究取得一定成果，克服了传统方法存在的弊端，更具有实用价值，显示了广泛的应用前景。吲哚及其衍生物合成方法仍具有一些问题和挑战，有待进一步得到完善和发展。总之，随着有机化学合成方法的不断发展和改进，越来越多高效、环保、经济的吲哚合成方法被开发出来，这些方法在药物合成、材料科学等领域具有重要的应用前景。