温经通络方内服加外泡对奥沙利铂化疗所致周围神经毒性的防治作用研究

黄健华，杨林松，万玉婷，许俊峰，袁 曌

（宜兴市肿瘤医院化疗科，江苏 无锡 214200）

肠癌是常见的消化科恶性肿瘤性疾病，主要是由大肠慢性炎症、高脂肪低纤维素饮食等因素引起的，可引发便血、发热、腹痛等消化道与全身性症状，对患者的身体健康造成严重影响。XELOX方案是直肠癌、结肠癌等患者常用的化疗方式，该方案中的奥沙利铂是临床常用的化疗药物，其导致的周围神经毒性可达到90%，患者可出现周围神经麻木、疼痛等感觉障碍症状，且遇冷可加重，也是临床制约化疗剂量与疗程的重要原因[1]。而在化疗过程中仅单纯使用温水泡洗四肢治疗虽可在一定程度上缓解患者周围神经麻木情况，但缓解时间较长，且易反复，并不能满足患者的需求[2]。目前，关于中医药防治周围神经毒性的临床研究日益增多，其在治疗因奥沙利铂化疗所致的周围神经毒性中优势显著。中医认为，化疗导致的周围神经毒性是由于人体正气的亏虚导致的，其认为该病属于“痹症 - 血痹”范畴，应以活血化瘀、益气养血为治疗原则[3]。温经通络方中含有黄芪、桂枝、当归等中药，具有活血通络、益气养血的功效[4]。本研究将温经通络方通过内服加外泡的方式用于治疗因奥沙利铂化疗所致周围神经毒性中，旨在探讨其有效性及作用机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年10月至2022年1月于宜兴市肿瘤医院行肠癌根治术后辅助化疗的患者50例，依据随机数字表法分为对照组与观察组，各25例。对照组中男、女患者分别为14、11例；年龄43～72岁，平均（62.74±5.62）岁；其中直肠癌13例，结肠癌12例。观察组中男、女患者分别为13、12例；年龄44～71岁，平均（62.68±5.43）岁；其中直肠癌10例，结肠癌15例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间可进行对比。诊断标准：西医参照《中国结直肠癌诊疗规范（2017年版）》[5]中的相关诊断标准，中医参照《恶性肿瘤中医诊疗指南》[6]中气虚血瘀证的相关诊断标准。纳入标准：符合上述诊断标准且经病理检查确诊者；预计生存期超过3个月者；认知功能正常且无神经系统疾病者；初次接受奥沙利铂方案治疗者等。排除标准：合并自身免疫性疾病者；合并脑血管病变者；使用其他神经毒性抗肿瘤药物者等。本研究已通过宜兴市肿瘤医院医学伦理委员会的审查后批准实施，所有患者及其家属均已签署知情同意书。

1.2 治疗方法两组患者均行XELOX方案化疗：于化疗第1天给予患者注射用奥沙利铂（成都长青制药有限公司，国药准字H20020648，规格：50 mg/支）130 mg/m2，静脉滴注，并于化疗第1天至第14天给予卡培他滨片（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20143044，规格：0.5 g/片）1 g/m2，口服，2次/d。化疗期间，对照组患者单纯接受温水温浴四肢治疗，在化疗期间以温水外洗，将3 000 mL沸水倒入桶中，先熏蒸双手足，待水温冷却到40 ℃左右，浸泡双手足约30 min，1～2次/d。观察组患者接受温经通络方内服加外泡治疗，温经通络方：黄芪30 g，当归、白芍、鸡血藤各15 g，桂枝12 g，大枣、生姜各10 g，第1次水煎至400 mL，200 mL/次，2次/d，早晚温服；第2次加温水至3 000 mL，水煎过滤倒入木桶中，先熏蒸双手足，待水温冷却到40 ℃左右，浸泡双手足约30 min，水位应高于双手肘关节和双足膝关节，1～2次/d。两组均以21 d为1个治疗周期，治疗1个周期后进行疗效的评估。

1.3 观察指标①临床疗效。参考《恶性肿瘤中医诊疗指南》[6]中血虚、血瘀等相关证候疗效判定标准。临床症状和体征均消失，中医证候积分减少≥95%为痊愈；临床症状和体征明显改善，70%≤中医证候积分减少＜95%为显效；临床症状和体征好转，30%≤中医证候积分减少＜70%为有效；临床症状和体征未好转甚至加重，中医证候积分减少＜30%为无效。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。②周围神经毒性反应发生情况。依据奥沙利铂专用Levi感觉神经毒性分级标准[7]观察治疗后两组患者周围神经毒性反应发生情况。0级表示无明显表现；1级表示感觉异常/迟钝（遇冷引起），1周内完全消退；2级表示感觉异常/迟钝（遇冷加重），3周内完全消退；3级表示感觉异常/迟钝（遇冷加重），3周内不能完全消退；4级表示感觉异常/迟钝，伴有功能障碍，影响日常生活。③运动神经传导速度和感觉神经传导速度。分别于治疗前后使用肌电图/诱发电位仪（Alpine bioMed ApS，型号：Keypoint 9033A07）对两组患者运动神经和感觉神经的正中神经、左腓总神经、右腓总神经传导速度进行测定。④中医证候积分、欧洲癌症研究与治疗组织生活质量测定量表（EORTC QLQ-C30）[8]、体力状况（PS）[9]评分。分别于治疗前后记录两组患者中医证候，总分60分，每项证候分为无、轻、中、重4个等级，分别以0、1、2、3代表各等级分值。采用EORTC QLQ-C30评分对治疗前后患者的生活质量进行评价，共包括30个条目，其中第1～28条目为1～4分，第29、30条目为1～7分，各条目相加取总分，分数越高表示生活质量越高。采用PS评分对治疗前后患者的体力状况进行评价，总分0～5分，得分越高体力状况越差。

1.4 统计学方法使用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计数资料以[ 例(%)]表示，采用χ2检验；计量资料均经S-W法检验符合正态分布，以( x ±s)表示，采用t检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较治疗后，对照组患者痊愈0例，显效11例，有效6例，无效8例，总有效率为68.00%（17/25）；观察组患者痊愈2例，显效12例，有效9例，无效2例，总有效率为92.00%（23/25）；观察组患者临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.500，P＜0.05）。

2.2 两组患者周围神经毒性反应发生情况比较治疗后观察组患者周围神经毒性反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者周围神经毒性反应发生情况比较[ 例(%)]

2.3 两组患者运动神经传导速度比较与治疗前比，治疗后两组患者正中神经、左腓总神经、右腓总神经运动神经传导速度均加快，且观察组快于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者运动神经传导速度比较(m/s， ±s )

表2 两组患者运动神经传导速度比较(m/s， ±s )

注：与治疗前比，*P＜0.05。

组别 例数 正中神经 左腓总神经 右腓总神经治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 25 48.19±7.86 52.87±6.44* 45.15±5.44 52.93±6.22* 46.98±4.21 51.94±5.17*观察组 25 48.27±7.75 59.95±6.32* 45.11±5.43 57.57±6.34* 46.92±4.23 56.23±5.11*t值 0.036 3.923 0.026 2.612 0.050 2.951 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 两组患者感觉神经传导速度比较与治疗前比，治疗后两组患者正中神经、左腓总神经、右腓总神经感觉神经传导速度均加快，且观察组快于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者感觉神经传导速度比较(m/s， ±s )

表3 两组患者感觉神经传导速度比较(m/s， ±s )

注：与治疗前比，*P＜0.05。

组别 例数 正中神经 左腓总神经 右腓总神经治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 25 45.47±5.58 48.79±5.12* 45.23±5.46 52.15±4.27* 46.86±5.68 50.36±3.85*观察组 25 45.24±5.37 52.36±5.47* 45.39±5.12 58.96±4.52* 46.75±5.34 55.25±4.16*t值 0.148 2.382 0.107 5.476 0.071 4.314 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 两组患者中医证候积分、EORTC QLQ-C30评分、PS评分比较与治疗前比，治疗后两组患者EORTC QLQ-C30评分均升高，且观察组高于对照组；中医证候积分、PS评分均降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者中医证候积分、EORTC QLQ-C30评分、PS评分比较(分，  ±s )

表4 两组患者中医证候积分、EORTC QLQ-C30评分、PS评分比较(分，  ±s )

注：与治疗前比，*P＜0.05。EORTC QLQ-C30：欧洲癌症研究与治疗组织生活质量测定量表；PS：体力状况。

组别 例数 中医证候积分 EORTC QLQ-C30评分 PS评分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 25 48.19±5.38 40.11±4.44* 63.43±5.72 75.75±3.39* 2.01±0.21 1.64±0.43*观察组 25 48.56±5.25 22.92±3.25* 62.67±5.64 84.64±2.35* 2.02±0.23 0.37±0.15*t值 0.246 15.621 0.473 10.776 0.161 13.943 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 讨论

奥沙利铂是结直肠癌患者术后化疗时常用到的药物，属于第三代铂类抗肿瘤药物，但在化疗过程中，其会积聚在背根神经节中，减少超氧化物歧化酶的合成，导致自由基清除能力下降，进而引起自由基堆积，诱发周围神经毒性，使患者出现手足麻木、疼痛及感觉异常或迟钝等症状，且在肢体遇冷后表现的更为明显，严重者甚至会导致肢体功能障碍，且部分患者在停止奥沙利铂化疗后仍会继续恶化，造成患者日常生活质量下降[10-11]。温水泡洗四肢是临床常用来缓解化疗所致周围神经毒性患者肢体障碍的一种手段，可通过促进血液循环来缓解手脚麻木症状，但整体效果欠佳，故亟需寻找一种更有效的方式来改善其症状[12]。

中医认为，化疗药物可损伤人体气血，气虚血行无力而致血瘀，血虚失于濡养则可导致四肢麻木、疼痛，甚至功能障碍；麻木属虚属痰属瘀，而致不通，因不通则痛，故治疗时应以益气活血通络立法；而化疗后手足麻木可遇冷加剧，因此，适当应用温通药物外洗以助症状缓解[13-14]。本研究中所采用的温经通络方中含有黄芪、当归、白芍、鸡血藤等多味中药，其中黄芪为君药，具有温元补气、活血祛瘀的功效；桂枝为臣药，辛温，可通阳行痹、温经散寒；白芍能和营理血；当归有活血止痛之效；鸡血藤的功效为通经活络，养心助眠；生姜、大枣皆具有调和营卫、温中止呕之效，上述中药合用能起到温经散寒、除痹止痛的功效[15-16]。本研究结果发现，治疗后观察组患者治疗总有效率及EORTC QLQ-C30评分均高于对照组，周围神经毒性反应总发生率、中医证候积分、PS评分均低于对照组，提示温经通络方内服并温水外泡方式可有效减轻奥沙利铂所致周围神经毒性对患者机体造成的损伤，改善其临床症状，进而提高生活质量。

肌电图是目前评价外周神经病变情况的重要无创性工具，其神经传导速度的检测能特异性的反映奥沙利铂所致周围神经损伤的情况，由于长时间使用奥沙利铂化疗药物会损伤患者的周围神经纤维，导致局部微循环障碍，而髓鞘变性可进一步导致感觉、运动神经传导速度及电位波幅降低，从而影响患者的肢体功能[17-18]。现代药理学研究表明，黄芪具有扩张血管、抗氧化及清除自由基效果，可有效改善微循环，促进损伤后的神经功能恢复；桂枝可通经活络，具有消炎镇痛、抗氧化及保护神经的作用[19-20]。本研究将中药制成汤剂后通过内服加泡浴外治的方式，发挥内外兼治的作用，使药物充分渗透肌肤，肢体末端得以充分濡养，从而改善四肢末梢循环，起到促进神经损伤修复的目的。本研究结果显示，治疗后，观察组患者运动、感觉神经中正中神经、左腓总神经、右腓总神经传导速度均快于对照组，提示温经通络方内服加外泡方式可有效防治奥沙利铂所致周围神经毒性，改善患者周围神经传导功能，从而缓解其肢体障碍情况。

综上，温经通络方内服加温水外泡方式能有效防治奥沙利铂所致周围神经毒性对患者造成的神经损伤，降低周围神经毒性发生率，改善患者周围神经传导功能，缓解其临床症状，提高生活质量。值得临床推广应用。