儿童遗传性胰腺炎及其家系分析一例报道并文献复习

何小莉，梁淑恒，李妙遐，孔晋亮，单庆文*

遗传性胰腺炎（hereditary pancreatitis，HP）是一种外显率达80%的罕见常染色体遗传病，好发于儿童、青少年，性别分布均等，排除已知的诱发因素（如胆结石、酒精、感染、药物等），以急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）和复发性急性胰腺炎（recurrent acute pancreatitis，RAP）为特点，年轻时即可进展为慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP），甚至并发3c型糖尿病（type 3c diabetes mellitus，T3cDM）和胰腺癌［1-3］。国外研究结果显示，HP发病率为0.30/10万～0.57/10万［4-5］。在国内，关于HP的研究十分少见，大部分为个案报道及综述［6-7］，这可能是由于HP的发病率因地区而异或临床对该病认识不足。在线人类孟德尔遗传（OMIM）数据库数据表明，编码阳离子胰蛋白酶原的丝氨酸蛋白酶1（serine protease 1，PRSS1）基因杂合突变可发生HP（OMIM：167800）［8］，该基因是HP最常见的发病基因，p.Val39Ala（V39A）是其罕见的突变位点［9］。在PubMed、万方数据知识服务平台进行文献检索，发现截至2022年3月，V39A突变在我国尚未见相关病例报道。现报告国内1例V39A突变相关HP家系，并分析其临床特点、并发症等，为临床医师及早诊治该病提供参考。

1 病例简介

患儿，男，6岁9个月，因“腹痛半天”于2021-01-14于广西医科大学第一附属医院进行治疗。患儿入院前半天在无明显诱因下出现腹部阵发性隐痛，以左上腹为主，伴食欲减退，无恶心、呕吐、腹泻，无发热，腹痛渐加重，在当地医院急查上腹部CT平扫+三维重建示：胰腺体积增大，形态不规则，边缘毛躁，体尾部显示欠清，胰管扩张，胰周见片状低密度影，周围脂肪间隙模糊，考虑胰腺炎，未予处置。为进一步诊疗而至广西医科大学第一附属医院就诊。患儿近1年半有3次AP发作，均予禁食、静脉补液、奥曲肽等治疗后缓解。入院查体：生命体征正常，体质量23 kg，身高125 cm，发育正常，营养良好。意识清晰，皮肤无黄染、皮疹。心肺查体无异常。腹软，左上腹压痛，无反跳痛，无包块，肝脾肋下未触及，Murphy征阴性，肠鸣音正常。四肢及神经系统查体无特殊。实验室检查结果，白细胞计数：11.39×109/L，中性粒细胞百分比：0.838；白介素6：688.7 ng/L；血淀粉酶：14 U/L；血脂肪酶：17.8 U/L；尿淀粉酶：2 939 U/L；空腹血糖：3.17 mmol/L；C反应蛋白、降钙素原、电解质、糖化血红蛋白、凝血四项等无异常。腹部MRI+胰胆管造影提示：主胰管扩张，边缘尚光整，胰尾部稍肿胀，边缘模糊；考虑CP急性发作（图1～2）。因患儿胰腺炎反复发作，病因未明，经家长知情同意，行全外显子组高通量测序，结果示，患儿7号染色体PRSS1基因的2号外显子存在杂合变异：c.116T＞C（胸腺嘧啶＞胞嘧啶）/p.Val39Ala（缬氨酸＞丙氨酸，即V39A）。根据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）遗传变异分类标准，c.116T＞C/p.Val39Ala变异可归类为“可能致病性变异”。经Sanger测序家系验证，患儿及其母亲均携带c.116T＞C/p.Val39Ala杂合变异，患儿父亲未检测到该变异（图3）。患儿家族谱系分析显示患儿c.116T＞C/p.Val39Ala突变来源于母亲，符合常染色体显性遗传（图4）。结合患儿母亲也有CP病史，患儿最终被确诊为HP。予暂禁食、肠内营养、醋酸奥曲肽抑制胰腺分泌、西咪替丁抑酸等治疗8 d后，尿淀粉酶恢复正常，腹痛缓解出院。出院后随访8个月，患儿时有腹痛复发，予抑制胰酶分泌等内科治疗可好转。

图1 2021年1月患儿胰胆管造影结果Figure 1 Cholangiopancreatography results of the child performed on January 21，2021

图2 2021年1月患儿腹部MRI结果Figure 2 Abdominal MRI results of the child performed on January 21，2021

图3 HP患儿及其父母基因测序结果Figure 3 Gene sequencing results of the child with hereditary pancreatitis and his parents

图4 HP患儿家族谱系图Figure 4 Pedigree chart of the child with hereditary pancreatitis

2 家系调查

患儿父母非近亲婚配，患儿母亲自幼反复腹痛，多次至外院及广西医科大学第一附属医院住院治疗，20岁前被诊断为CP；21岁其在外院行胰腺假性囊肿引流术，术后至广西医科大学第一附属医院复查腹部CT示：胰腺增大，头部及体部见多个大小不等的囊状低密度区，最大为7.0 cm×6.5 cm×3.0 cm，边界基本清楚，增强无强化，包膜轻度强化，胰管不规则扩张，可见钙化，胰实质不规则强化（图5）；22岁其因“反复胸闷、气喘2个月”至外院就诊，查空腹血糖未见异常，但2次查餐后2 h血糖均＞11.1 mmol/L，诊断为：（1）胸腔积液，（2）CP。因胸腔积液性质不明至广西医科大学第一附属医院进一步诊疗，查2次空腹血糖均正常，行腹部超声提示：肝左叶下方、胰腺区域不规则无回声区（6.6 cm×3.3 cm，囊肿？）、右侧胸腔积液、肝胆回声未见异常；胸部CT提示：右侧胸腔大量积液并右肺膨胀不全（图6），排除结核性胸膜炎等疾病，诊断为：（1）胰源性胸腔积液，（2）CP，经胸腔穿刺引流、护胃等治疗后好转。出院前查腹部CT提示：胰腺体尾部萎缩变小，头部相对稍增大，胰管明显扩张，其内可见钙化影（图7）；22～32岁有间断腹痛发作，尚可忍受，内科治疗好转，期间监测血糖无明显异常；33岁（在随访患儿期间）出现了血糖升高，外院诊断为糖尿病，控制饮食后血糖较前下降，但近期血糖出现明显波动，饮食控制效果欠佳。患儿父亲体健。患儿外婆有血糖升高病史，外院曾诊断为糖尿病，无腹痛病史，在患儿母亲年幼时即去世，死因不详。患儿外公否认腹痛及血糖升高病史，否认家族中其他成员遗传性疾病病史。

图5 2010年3月患儿母亲腹部CT结果Figure 5 Abdominal CT results of the child's mother performed in March，2010

图6 2010年7月患儿母亲胸部CT结果Figure 6 Chest CT results of the child's mother performed in July，2010

图7 2010年11月患儿母亲腹部CT结果Figure 7 Abdominal CT results of the child's mother performed in November，2010

3 讨论

HP临床表现多种多样、无特异性，包括腹痛（主要为左、中上腹部疼痛）、恶心呕吐、食欲减退、餐后上腹饱胀、脂肪泻或腹泻、营养吸收障碍、体质量下降、脂溶性维生素（维生素A、D、E、K）缺乏、内外分泌功能受损、腹腔积液、脾大、胆管和十二指肠梗阻、阻塞性黄疸、假性囊肿、胰腺癌等，发作时血尿淀粉酶、脂肪酶等升高，这与其他原因引起的胰腺炎相似，但HP发病年龄常较小，患者多有家族史，而且HP常有胰腺萎缩、胰管内钙化和主胰管扩张等3种影像学表现，但并非所有患者有这3种表现，部分患者胰腺影像学检查结果是正常的，且这些影像学表现在不同突变基因导致的HP患者中的发生频率和严重程度也不同。此外，慢性酒精性胰腺炎亦可出现上述3种影像学表现，临床上需注意结合病史加以鉴别［10］。本例胰腺炎患儿影像学提示主胰管扩张，其母亲除主胰管明显扩张外，尚存在胰管钙化及胰腺萎缩，患儿属学龄期儿童且无饮酒史，故应注意存在HP的可能。在临床中，当患者满足以下1个或多个标准时需考虑HP，并行基因检测［11］：（1）有特发性CP、RAP家族史或儿童时期不明原因胰腺炎；（2）有与HP相关的已知突变的亲属；（3）25岁以下且患特发性CP；（4）原因不明的RAP。而本文患儿根据病史、家族史、基因测序结果及HP的定义，即CP患者家族内，在两代或两代以上的亲属中，存在至少2个一级亲属或至少3个二级亲属罹患CP或RAP［12］，最终确诊为HP。

目前发现HP相关基因主要有PRSS1、囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane regulator，CFTR）、丝氨酸蛋白酶抑制因子Kazal 1型（serine protease inhibitor Kazal 1type，SPINK1）、糜蛋白酶C（chymotrypsin C，CTRC），其中以 PRSS1基因最常见，该基因以R122H（占65%）、N29I（占25%）突变位点多见，其他突变位点如V39A、L104P、D22G、N29T、K23R、D19A、C139S 等 罕 见［9，12-16］。欧洲人群由PRSS1基因突变导致的HP最普遍，携带R122H和N29I突变者分别占52%、21%［12］。而中国人群PRSS1突变频率较低，台湾地区特发性CP PRSS1基因突变频率仅为4.6%（6/129）［17］。本文患儿的PRSS1基因突变位点为V39A，国内至今（2022年3月）尚未见报道，国外仅有一篇文献报道显示在1个意大利家系三代人中共有7名无诱发因素的成年CP患者携带V39A（c.116T＞C）突变，符合HP诊断标准，先证者是1名57岁CP并发胰腺癌的男性患者［9，12］。

目前认为胰蛋白酶原突变体（即PRSS1基因突变体，如V39A）在胰腺内自激活（即胰蛋白酶激活胰蛋白酶原的过程）增加是HP的主要原因。CTRC可通过将胰蛋白酶原激活肽加工成更易被胰蛋白酶切割的形式，刺激阳离子胰蛋白酶原的自激活，而突变体V39A（突变型阳离子胰蛋白酶原）可减少或减慢阳离子胰蛋白酶原降解，造成胰蛋白酶原自激活增加，引起胰腺自身消化、腺泡细胞损伤相关的炎性反应而导致胰腺炎发生。研究证实，在CTRC存在的情况下，与野生型阳离子胰蛋白酶原相比，V39A对胰蛋白酶原的自激活明显增加，且胰蛋白酶活性水平升高，而无CTRC时，V39A对胰蛋白酶原的自激活无显著影响，提示V39A发挥功能需要依赖CTRC的调节［18-20］。

目前针对HP治疗尚无特定的药物，治疗上与其他原因引起的胰腺炎相似，通过避免诱因、控制疼痛、药物治疗内外分泌功能不足、内镜或外科手术治疗并发症（如胆管和十二指肠梗阻、假性囊肿、胰源性腹腔积液等）、监测胰腺癌等方式来进行，但应注重个体化、多学科治疗。同时，避免导致胰腺炎恶化的环境因素，如吸烟、饮酒、使用与药物性胰腺炎相关的药物（如血管紧张素转化酶抑制剂、羟甲基戊二酸辅酶A还原酶抑制剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等）［2，21-22］。有学者通过统计1998—2012年的相关数据，提出大多数儿童和青少年HP患儿可通过内镜获得初步治疗，但发现手术治疗后疼痛持续缓解时间（9.1年）较前者（3.4年）可能更长［23］。本例患儿目前通过药物即可控制病情，尚不需内镜、手术等干预，但应避免加重诱因，定期监测，以防病情加重出现严重并发症。

HP可出现胰腺外分泌功能异常，高达80%患者可继发T3cDM［24］。T3cDM是一种继发于胰腺疾病或胰腺外分泌功能障碍的糖尿病，也叫胰源性糖尿病或胰腺外分泌型糖尿病［24-25］。该并发症发病年龄较早，血糖水平波动较大，常需胰岛素治疗［26］。然而由于临床上对T3cDM的认识不够充分，常被误诊为2型糖尿病（type 2 diabetes melitus，T2DM）。有研究显示，559例继发于胰腺疾病的新发糖尿病成年患者中，仅2.7%被诊断为T3cDM，而高达87.8%被误诊为T2DM［27］。T3cDM患者重度低血糖和低血糖昏迷的发生率明显高于T2DM［28］，前者中有79%出现过一过性低血糖，41%出现过重度低血糖，且低血糖较难纠正，生活质量显著下降，平均生存时间明显缩短，死亡率较高［27］。一项对2 000多例CP患者的随访发现，在确诊为CP 10年后，有28%的患者出现T3cDM，且随病程的延长，T3cDM发生率明显升高（50年后高达90%）［29］。已有研究表明，PRSS1基因外显子异常可显著增加T3cDM的发生风险［30］。本文患儿母亲20岁前即诊断为CP，22岁时曾出现2次餐后2 h血糖＞11.1 mmol/L，当时未被诊断为糖尿病，后近10年血糖无明显异常，但33岁出现血糖异常后被确诊为“糖尿病”，结合其病史、基因检测结果，可诊断为T3cDM。此外，患儿外婆有糖尿病病史，但无腹痛表现，既往研究提示我国CP患者中约10%的患者无腹痛症状，部分表现为亚临床过程［31］。既往研究表明，胰腺外分泌功能损伤在普通人群中的发生率较高，提示普通人群中CP（亚临床）发病率被低估，同样T3cDM的诊断可能也被低估了［32］。患儿外婆罹患糖尿病，不除外其为HP合并T3cDM患者，但因其逝世较早，未能进行基因测序确诊。但综合上述分析，患儿母亲的V39A突变来自患儿外婆可能性大（患儿外公并无胰腺炎及糖尿病病史），且患儿及其母亲均明确携带该突变，符合常染色体显性遗传规律。

HP可并发胰腺癌，一项关于胰腺癌的大数据研究结果显示，CP和糖尿病均是胰腺癌高危因素，而二者并存可致胰腺癌风险增加33.52倍［33］。CP引起的T3cDM可能是癌前状态，27%～88%的患者确诊胰腺癌前2～3年会出现新发糖尿病［32，34-35］。研究表明，PRSS1过度表达和基因突变对胰腺癌发生有重要影响［36］。本例患儿母亲系PRSS1基因突变，20岁前确诊CP，33岁时出现了新发糖尿病，其患胰腺癌的危险性增加，应定期体检行胰腺癌筛查。

综上，HP属罕见常染色体遗传病，国内尚未见相关文献报道V39A突变引起的HP家系。T3cDM是HP的并发症，但临床上对T3cDM认识不足，常被误诊为T2DM，且T3cDM容易发生难以纠正的低血糖甚至低血糖昏迷，死亡率较高，希望引起临床医师对HP并发T3cDM的重视。此外，HP可造成营养吸收不良导致儿童生长发育障碍，且可因反复腹痛而增加儿童就诊及住院次数，久之将影响儿童身心健康，故临床上对AP反复发作或CP患儿，应警惕HP的可能，若有条件应及早进行基因测序，以期早确诊、干预，减少并发症发生和提高患儿生活质量。

作者贡献：何小莉收集资料、撰写文章；梁淑恒、李妙遐提供部分资料；孔晋亮负责提供技术支持；单庆文进行写作指导，对文章内容进行审阅与修订。

本文无利益冲突。