多模式磁共振筛选发病6～24 h缺血性卒中患者接受血管内治疗的应用价值：当前研究和未来方向

杨春丽， 李宗树， 王明宇， 张 亮综述， 孙宏侠审校

缺血性脑卒中是由于血管阻塞导致灌注减少的一类可逆性疾病，需要迅速做出诊断和治疗。若未及时治疗，短时间内即可发生严重残疾甚至死亡。如今缺血性卒中已进入到血管内再灌注治疗时代，但仍受时间窗限制。随着神经影像学研究的不断深入，通过评估缺血组织筛选出适合再灌注治疗的超时间窗患者，推动了卒中血管内治疗的诊疗决策。但多模式磁共振的评估方法和判定标准尚未达成共识，笔者通过复习文献对多模式磁共振在筛选超时间窗的缺血性卒中患者接受血管内治疗的应用价值做以综述。

1 溶栓的时间窗、组织窗与缺血半暗带

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)患者的血管内治疗时间窗是指发病后可以接受血管内治疗的时间范围，通常为6 h内[1]。而对于超时间窗、发病时间不明或醒后卒中患者，可通过多模式影像评估可挽救脑组织的方式精准识别潜在血管内治疗获益人群。大脑的能量主要来源于葡萄糖，而葡萄糖是由充足的血液提供，为保证神经组织的高能量需求，脑灌注格外重要。20世纪80年代Astrup首次基于动物实验得出缺血半暗带的组织学概念。当脑血流量(cerebral blood flow，CBF)维持在致使脑结构损害和正常供血的阈值之间时，缺血的脑组织有可能恢复正常。随后有研究提出脑功能或结构受损，与CBF减少和低灌注的时间均相关[2]。如今，缺血半暗带被定义为脑梗死相同血管供血的缺血核心区周围的低灌注脑组织，此区域因缺血发生理化异常，导致细胞能量代谢障碍，但尚未坏死，若不及时改善血供，该区可逐渐发展成梗死灶[3]。发病24 h或以上的AIS患者的缺血半暗带亦可通过再灌注治疗来挽救[4]。因此，准确检测并区分缺血半暗带和梗死核心区，已成为治疗超时间窗AIS患者的新方向。

2 血管内机械血栓切除术在超时间窗AIS患者中的应用

大血管闭塞(large vessel occlusion，LVO)的AIS患者在发病时间窗内(4.5 h内)可应用静脉溶栓(intravenous thrombolysis，IVT)治疗，但再通率较低，约41%，90 d良好预后率仅占29.3%[5]。多数患者无法得到良好预后，且死亡率较高，约60%～80%[6]。血管内机械血栓切除术(endovascular mechanical thrombectomy,EMT)已逐渐成为AIS-LVO的标准治疗方法，但该技术时间依赖性强，多用在发病6 h内的患者。近年来，借助神经影像技术，血管内治疗的时间窗已被不断延长。Goyal等[7]发现发病12 h内的梗死核心区小、侧支循环中等至良好的AIS-LVO患者，接受快速血管内治疗可改善功能预后并降低死亡率。Jovin等证实发病8 h内，接受血管内治疗可降低卒中后神经系统功能缺损严重程度并提高功能独立率[8]。Saver等[9]通过一项关于时间与血管内治疗AIS-LVO疗效相关性的荟萃分析发现，发病时间12 h内，应用影像手段排除大梗死核心区或较差侧支循环的血管内治疗组3个月后残疾程度较对照组低，但发病7.3 h以上的患者疗效不显著。但以上研究对发病12 h以上患者的指导意义较小。随着DAWN[10]和DEFUSE 3[11]这两项有划时代意义的试验的问世，治疗时间窗突破性地由6 h延长到24 h。缺血性卒中血管内治疗的指南也被不断更新和改写，2019年美国心脏学会/美国卒中学会(AHA/ASA)指南[1]建议：对于特定的前循环AIS-LVO患者，最后正常时间在6～16 h内，且符合DOWN或DEFUSE 3研究入组标准的患者，推荐进行EMT(IA类推荐)。最后正常时间在16～24 h内，且符合DOWN研究入组标准患者，EMT是合理的(IIB类推荐)。Albers等人对经筛选的发病6 h以上的AIS患者血管内治疗效果进行数据分析，发现发病6～24 h且有临床影像不匹配和灌注影像不匹配的患者预后更好[12]。一项系统回顾和数据分析中发现取栓治疗组90 d良好生活能力评分(mRS 0～2)率显著高于对照组，且症状性颅内出血无显著差异，甚至发现发病12～24 h的患者效果比6～12 h的更显著[OR=1.76(95%CI1.18～2.62);P=0.0087]。经磁共振或CT灌注成像筛选的发病6～24 h的前循环AIS-LVO患者接受血管内治疗是安全有效的[13]。当然，先进影像的发展进步只是给临床医生提供更多筛选手段，临床中仍需根据患者个体差异制定治疗方案。

3 筛选超时间窗AIS患者行EMT的多模式磁共振

缺血半暗带既可进展为梗死灶，又是有挽救价值的区域。血管内治疗致力于通过恢复灌注来挽救这部分组织，但单纯依据临床表现或体征无法判定缺血半暗带的存在，盲目给予血管内治疗，可能不获益，甚至有害。因此寻找一种行之有效的影像手段十分必要。

3.1 PWI-DWI不匹配 多模式磁共振主要用于识别AIS患者的梗死核心区、缺血半暗带以及良性缺血区。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)中的弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI) 可在发生缺血3 min时识别出AIS的梗死核心，甚至可以测量梗死体积[14]。梗死核心区周围严重低灌注组织可通过脑灌注加权成像(perfusion weighted image，PWI)识别，灌注-扩散不匹配(perfusion diffusion mismatch,PDM)为缺血组织提供了实用的测量方法，可作为缺血半暗带的替代图像。侧支循环好的梗死病灶进展慢，表现为小梗死核心区，大缺血半暗带，这被称为目标不匹配(target mismatch profile,TMM)，是超时间窗患者能接受EMT的主要依据[15]。PDM有多种表现形式，49%～70%都是经典型(PWI>DWI)，此种类型能很好识别TMM，其余类型如灌注-扩散匹配(PWI=DWI)、灌注-扩散反向不匹配(PWI

目前PDM评估标准并不统一，大多围绕识别TMM制定。一般梗死核心体积选在50～90 ml之间，PDM体积在10 ml以上；脑组织残余功能达峰时间(time to max,Tmax)模拟了生物体的正常代谢和微循环过程，代表达到脑组织最大血液储备量的时间，多数6～10 s之间认为是缺血半暗带，10 s以上是梗死核心区。2019 AHA/ASA指南[1]：AIS的早期管理中采纳了DEFUSE 3[11]的标准：DWI<70 ml;Tmax>6 s PWI/DWI>1.8；PDM体积>15 ml；其它研究标准与之大同小异。

应用PDM可有效识别AIS患者的可挽救脑组织，帮助筛选尚有血管内治疗价值的超时间窗患者。DEFUSE 2研究[17]中心纳入卒中发病12 h内接受血管内治疗的患者，血管内治疗开始前90 min，术后12 h及治疗第5天分别行磁共振检查，借助图像重建程序RAPID，通过PDM筛选可挽救组织，最终证实，早期通过磁共振发现TMM的患者治疗效果更好，少有缺血脑组织进展为梗死灶。而DEFUSE 3研究[11]中通过磁共振PDM或CT灌注成像识别可挽救组织，发现符合条件的患者血管内治疗时间窗可延长至16 h。

DWI主要识别发病早期的梗死核心区，但该时期(小于4.5 h)病变具有可逆性，不能准确区分梗死核心区和可挽救的组织。核心梗死组织中可能包括一部分缺血半暗带，而PWI识别的低灌注组织里也会有一部分良性缺血组织。换言之，PDM不能完全代表缺血半暗带。因此，为增加其安全及有效性，不少研究者联合使用PDM和DWI-Flair错配筛选患者。

3.2 DWI-Flair错配 DWI序列对细胞毒性水肿敏感，液体衰减反转恢复序列 (fluid attenuated inversion recovery,Flair)对水含量增加敏感。Flair序列减弱了脑脊液的信号，减少或消除脑脊液引起的体积效应的影响，提高了病变组织与正常组织之间的对比度[18]。Flair发病数小时后才能显影，DWI-Flair不匹配提示缺血性卒中发病在4.5 h内，其特异性在3 h内较高[19]。通常无法利用性别、年龄、临床症状来辨别是否存在DWI-Flair不匹配，但最后看起来正常时间至到院时间短和房颤病史是不匹配存在的预测因子[20]。存在DWI-Flair错配的患者的血管异常和脑组织坏死尚未完全形成，经再灌注治疗后脑组织可恢复正常。DWI-Flair错配可作为筛选超时间窗患者行再灌注治疗的影像学依据[21]。一项回顾了WAKE-UP、EXTEND、THAWS 和 ECASS-4等试验数据的Meta分析报道称应用 DWI-Flair或灌注不匹配筛查的发病时间未知的卒中患者，IVT组90 d功能结果优于安慰剂或标准治疗组[22]。DWI-Flair 不匹配对于选择发病时间不明的大血管闭塞患者接受静脉溶栓的作用是确切的，但评估超时间窗(6～24 h)患者的血管内治疗的临床疗效和预后评价的相关研究还很少。Sakakibara等[23]在202名发病24 h内接受血管内治疗的前循环AIS-LVO中发现存在DWI-Flair不匹配的占72%(146/202)，有错配患者的预后明显更好。DWI-Flair 不匹配可能有助于选择有资格接受血管内治疗的AIS-LVO 的未知发病时间的患者。Escalard等[24]同样认为，超时间窗或发病时间不明的前循环闭塞患者，如果有DWI-Flair不匹配，可考虑应用血管内治疗，这种治疗方法是安全有效的。一项关于DWI-Flair不匹配在超时间窗但接受血管内治疗的缺血性卒中患者中的预测价值的研究中发现[22]，利用不匹配评估的超时间窗组与窗内组患者相比，90 d mRS及美国国立卫生研究所卒中量表评分(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)均有显著改善，且无明显统计学差异(P<0.05)。可见，DWI-Flair错配可作为超时间窗前循环大血管闭塞脑卒中患者血管内介入治疗的客观影像学依据。

DWI-Flair不匹配也存在局限，如容易受病变体积、白质疏松、图像质量和观察者之间的判读差异等因素影响。其敏感度低，主观性强，可能高估发病时间，排除原本可接受再灌注治疗的患者。故常联用PDM来筛选患者。

3.3 其他筛选方法

3.3.1 临床严重程度与梗死核心区不匹配 临床严重程度与梗死核心区不匹配对不能开展急诊多模式磁共振的中心来说，是一种安全有效又便捷的评估方法。临床症状-梗死核心区不匹配主要通过临床表现(NIHSS评分)和影像学特征(ASPECTS或梗死核心体积)来筛选，即患者具有严重临床症状，但较小梗死核心区。目前判定临床症状-梗死核心区不匹配的方法有两种：NIHSS≥6分、DWI-ASPECTS≥6分或NIHSS≥8分、梗死核心体积≤25 ml[3]。

3.3.2 MRA-DWI不匹配 MRA-DWI不匹配(MDM)阳性被定义为大血管病变(颈内动脉闭塞和大脑中动脉M1和M2近段闭塞)和DWI-ASPECTS≥6分[3]。日本学者Deguchi 等人[25]在一项MRA-DWI不匹配与AIS患者血管内治疗临床结果的关系的研究中发现，发病3 h内且MDM阳性的AIS患者应用EVT治疗是安全有效的。而发病3～8 h甚至8 h以上的MDM阳性患者经EVT治疗的良好预后率较阴性组高，但差异不显著。可见，相对于发病时间，侧支循环的优劣对于患者梗死组织的演变影响更大，良好的侧支循环可减少最终梗死体积，使更多可挽救组织恢复正常[26]。

3.3.3 FVH-DWI不匹配 Flair序列血管高信号(fluid-attenuated inversion recovery vascular hyperintensity,FVH)表现为外侧裂内局灶性、蛇形或线性高信号，与大血管闭塞或狭窄相关[27]。FVH的存在可能表明脑灌注不足。据报道，45%～100%的AIS患者存在FVH，其中大脑中动脉闭塞的患者中67.6%有FVH，但远端血管或后循环血管闭塞的患者中并不多见[28]。FVH 超出 DWI病变边界被称为FVH-DWI不匹配阳性。Legrand等人[29]报告说，无论初始 DWI 病变体积和临床症状严重程度如何，FVH-DWI不匹配均可识别出最有可能从血运重建中受益的患者，并可替代灌注成像评估可挽救组织。王等人[30]评估了FVH-DWI 不匹配预测前循环大血管闭塞卒中患者血运重建的有效性，发现FVH-DWI 不匹配与实现再灌注和获得良好功能结果独立相关(P=0.001)。功能结果良好组比较差组的FVH评分、FVH-DWI 错配率及完全血运重建率均更高。但现有研究入组的患者异质性较大，发病时间、前后循环血管及是否为远端血管狭窄都影响FVH成像，对于预后的评估标准各不相同。因此，FVH-DWI不匹配若想在临床广泛应用，仍需制定统一入组及预后评判标准。可见，多模式磁共振是以DWI为核心的多种成像方式，这些成像方式相辅相成，互相联系，通过识别组织窗来延长血管内再灌注治疗时间。

综上，许多超时间窗(6～24 h)患者受时间限制无法接受再灌注治疗，多模式磁共振(DWI、Flair、MRA、PWI)可通过识别梗死核心、周围可挽救组织、侧支循环等方式评判疾病严重程度、发病时间、脑血流情况，筛选出可能对血管内再灌注治疗有良好反应的患者，从而使更多超时间窗患者获益。目前多模式磁共振筛选标准和预后结局指标不统一，许多检查无法在卒中中心普及，仍有许多问题亟待解决。笔者认为，伴随神经影像技术的不断发展，发病时间将不再是血管内治疗的绊脚石，未来将有更多卒中患者从中获益。