系统性免疫炎症指数与脑小血管病的相关性研究

王梦婷， 张作慧， 陈 钧， 权鹤太

脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是一组由各种病因导致的主要累及大脑小穿支动脉、小动脉、毛细血管、小静脉的临床、认知、影像、病理综合征[1]。许多患者临床症状不典型，其神经影像学在定义CSVD方面具有核心作用[2]许多研究表明可以使用头部磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)作为脑小血管疾病的替代标志物，主要表现为腔隙性梗死(lacunar infarction,LI)、脑微出血(cerebral microbleed,CMB)、白质高信号 (white matter hyperintensity,WMH) 和血管周围间隙扩大 (enlarged perivascular space,ePVS)以及脑萎缩[3]。

越多研究发现CSVD与认知障碍、痴呆、抑郁、步态障碍、卒中风险增加和卒中后不良预后有关[1,3,4],增加了巨大的健康负担。因此，探讨对CSVD早期诊断与防治有价值的参数对开发目前缺乏的诊断和防治疗法至关重要。脑小血管病的发病机制目前尚不明确，越来越多研究证实炎症在CSVD中起着关键的作用[5]。与炎症相关的生物标志物在CSVD中的作用引起了广泛的关注，中性粒细胞/淋巴细胞比值(eutrophil/lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴细胞比值(platelet/lymphocyte ratio,PLR)是已被明确定义的与炎症相关的生物标志物，已被用作血管疾病(包括心血管疾病、外周血管疾病和脑血管疾病)严重程度及不良预后的指标[6,7]。系统性免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index,SII)，是将中性粒细胞、淋巴细胞和血小板数量综合在一起的新型的系统性炎症指标，由Hu等人开发，首先被用作反映癌症患者全身炎症的严重程度[8]。先前的研究表明，SII与包括高血压、脑卒中、冠心病在内的几种心脑血管疾病危险因素及心脑血管疾病有关[9,10],但其与CSVD的关系尚不明确。

本研究通过回顾性分析探讨炎症指标SII与CSVD总负担的相关性，并分析SII对CSVD中重总负担的预测价值，为CSVD的早期诊断及治疗提供一定的帮助。

1 材料与方法

1.1 一般资料 连续收集2020年9月-2022年5月就诊于徐州医科大学附属医院神经内科并完善血液学及头部磁共振成像(MRI+SWI)的患者268例。 其中男性165例，女性103例。 纳入标准:(1)年龄>40岁；(2)临床资料完整，包括一般资料、血液学及影像学检查。排除标准：(1)存在严重心、肺、肝、肾疾病者；(2)存在血液系统疾病及自身免疫系统疾病、感染性疾病、恶性肿瘤等影响中性粒细胞、淋巴细胞、血小板数量者；(3)有症状性脑卒中病史或颅内外大血管狭窄程度≥50%；(4)多发性硬化、肿瘤、感染、中毒或代谢疾病等导致的小血管病变；(5)创伤、蛛网膜下腔出血、脑出血、颅内感染或占位性病变；(6)资料不全或影像学图像质量不合格。

1.2 临床资料收集 收集研究对象临床资料，包括年龄、性别、体重指数(BMI)、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病病史、冠心病病史和其他健康情况等；采集患者入院24 h内晨起空腹时静脉血获取的实验室指标如中性粒细胞、淋巴细胞、血小板、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、糖化血红蛋白、同型半胱氨酸、肌酐、尿酸等，并计算SII(血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数)。

1.3 影像学资料收集 应用德国西门子公司3.0T超导型磁共振扫描仪对所有对象进行头部扫描，扫描序列包括 T1加权成像(T1weighted imaging,T1WI)、T2加权成像(T2weighted imaging,T2WI)、T2液体抑制反转恢复(T2fluid attenuated inversion recovery,T2-Flair)、弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)、磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging,SWI)序列。脑小血管病严格遵循2013国际CSVD指南[11]进行影像学诊断：(1)LI：直径3～15 mm，圆形或椭圆形病灶，信号与脑脊液相似，T2-Flair中央脑脊液样低信号，周围环状高信号；T1WI低信号，T2WI高信号。(2)WMH：分布于侧脑室旁和深部白质大小不等的异常信号， T2-Flair、T2WI高信号，T1WI等或低信号。(3)CMB：直径通常2～5 mm，有时可达10 mm，SWI显示为均匀的小圆形或椭圆形低信号。(4)ePVS：直径一般小于3 mm，呈线性、圆形或卵圆形，信号强度与脑脊液一致，表现为Flair、T1WI低信号、T2WI高信号。

1.4 CSVD总负担评分 采用Staals等人提出的CSVD总负担评分法[12]进行评分，每出现下列其中一项记1分：(1)早期融合的深部白质高信号(Fazekas评分2～3分)或已延伸至深部白质不规则的脑室旁白质高信号(Fazekas评分3分)；(2)存在LI； (3)存在深部CMB；(4)基底节区ePVS≥11个。总计为0～4分，评分越高，则CSVD越严重。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料分析 共纳入268例患者，平均年龄(59.26±11.25)岁，其中男性165名，平均年龄(60.31±11.44)岁，女性103名，平均年龄(58.61±10.93)岁。CSVD总负担评分为0分者53例(19.8%)，1分者67例(25.0%)，2分者58例(21.6%)，3分者51例(19.0%)，4分者39例(14.6%)。根据评分结果，将CSVD总负担分为无和轻负担组(0～1分)120例，平均年龄(54.93±10.73)岁，中重负担组(2～4分)148例，平均年龄(63.49±10.19)岁。两组在BMI(体重指数)、饮酒史、糖尿病、高脂血症上差异无统计学意义(P>0.05)，两组患者的年龄、性别、吸烟史、高血压病组间差异均有统计学意义(均P<0.05)(见表1)。

2.2 两组患者实验室检验资料分析 两组患者在低密度脂蛋白、甘油三酯、总胆固醇、C反应蛋白、血红蛋白、白细胞、血小板计数上差异无统计学意义(P>0.05)，两组患者的高密度脂蛋白、糖化血红蛋白、同型半胱氨酸、肌酐、尿酸、胱抑素C、纤维蛋白原、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、SII组间差异均有统计学意义(均P<0.05)。中重负担组在SII、中性粒细胞计数上明显高于无和轻负担组(P<0.001)，而在淋巴细胞计数上低于无和轻负担组(P=0.005)(见表 2)。

2.3 SII与CSVD总负担评分的相关性分析 Spearman相关分析结果表明，SII与CSVD总负担评分呈正相关(r=0.384,P<0.001)。

2.4 中重CSVD总负担危险因素的Logistic回归分析 单因素分析结果显示中性粒细胞(P=0.002)、淋巴细胞(P=0.004)、SII(P<0.001)和CSVD总负担显著相关。共线性诊断结果显示，单因素分析中差异具有统计学意义的变量之间均不存在共线性。进行多因素回归分析后发现两组之间中性粒细胞、淋巴细胞差异无统计学意义(P>0.05)，而SII(OR=1.002，95%CI1.000～1.004，P=0.028)差异仍然显著。SII是中重脑小血管病总负担的独立危险因素(见表3)。

2.5 分析SII对CSVD中重总负担的预测价值 ROC曲线和AUC分析显示SII预测中重CSVD总负担的 ROC最佳临界值是388.636，敏感度73.6%，特异度60.8%，曲线下面积=0.702(95%CI0.640～0.765,P<0.001)(见图1)。

表1 两组患者一般资料分析

表2 两组患者实验室检验资料分析

表3 中重CSVD总负担危险因素的Logistic回归分析

图1 SII预测中重CSVD总负担的ROC曲线

3 讨 论

越来越多的人认为免疫炎症在促进脑小血管病的发生发展中起着重要的作用。Robert[13]等人在CSVD患者中发现了小动脉壁和血管周围组织的炎症细胞浸润。Rajani和Williams[14]等人基于大鼠模型的调查报告了炎症和CSVD之间的强大关联。然而，其潜在机制和致病途径尚不清楚，可能有以下几个方面。首先，慢性炎症引起的内皮功能障碍与血脑屏障损伤可能发挥作用。内皮功能障碍和血脑屏障(BBB)渗漏是CSVD的一个重要病理机制[15]。促炎细胞因子可通过损害内皮细胞和血脑屏障的功能，并诱导黏附分子和趋化因子的表达，使白细胞渗入大脑受损部位[16]，导致神经细胞脱髓鞘改变。活化的血小板也可通过CD40L诱导内皮细胞表达趋化因子及黏附分子[17]。其次，可能与动脉粥样硬化有关。炎症细胞循环进入受损的区域可以分泌各种破坏性物质(如蛋白水解酶、花生四烯酸、活性氧自由基等)，导致血管壁损伤，其强烈的致炎作用，促进内皮细胞及血小板活化，而活化血小板释放出的有丝分裂物质和炎症介质可招募更多血小板及白细胞至炎症部位[18]，促进平滑肌细胞增殖及表型转变，进而导致动脉硬化的发生发展[19]。再次，可能与免疫炎症导致的继发性脑损伤有关。当脑损伤发生，脑内固有免疫细胞(如小胶质细胞、星型胶质细胞等)参与到脑组织的炎症反应中，同时炎症损伤内皮细胞，导致血脑屏障破坏，外周来源免疫细胞(如淋巴细胞、中性粒细胞等)可通过破坏的血脑屏障对中枢神经抗原产生免疫应答反应，并促进炎性细胞向病变部位及周围浸润，释放多种炎症因子、活性氧、化学诱导物等[20]，加重脑组织损伤。另外，在CSVD缓慢进展过程中，神经血管单元渗出的血浆蛋白可以诱导慢性炎症环境，可以使激活的淋巴细胞与中枢神经系统抗原反应，造成慢性炎性损伤和神经退行性变[21]。

近年来，由中性粒细胞、血小板和淋巴细胞而得出的生物标志物因其廉价、容易获取，而得到了广泛的研究。SII是由这3种炎症参数组成而被定义的一种新型免疫炎症标志物，淋巴细胞主要与免疫系统的调节有关，中性粒细胞则与破坏性炎症反应有关，而血小板在炎症、血栓形成和动脉粥样硬化形成中起着重要的作用[22]。由于中性粒细胞、淋巴细胞和血小板这3个炎症参数结合在一个指标中，SII可以被认为是比NLR、PLR预测宿主炎症状况更敏感的参数[22]。近年来的许多研究发现，SII在心脑血管疾病、代谢综合征中发挥了重要的预测价值[10,23]。目前，SII对CSVD预测价值的相关研究极少，最近，Nam等人[24]评估了健康体检者中SII和CSVD之间的关系，他们发现高SII与CSVD相关。在研究中，Nam等人还发现SII和CSVD的联系在WMH比在LI或CMB更明显，究其原因，考虑WMH可能更接近炎症相关的病理机制。Jiang等人[25]在研究炎症标志物与社区人群CSVD的关系中也发现较高的SII值与脑白质病变及扩大的血管周围间隙的风险增加有关。

在本研究中，我们发现SII和CSVD总负担有着密切的联系，Spearman相关性分析显示SII与CSVD总负担严重程度成正相关，与无和轻负担组相比，中重负担组的SII值更高，这支持了炎症在脑小血管病中的作用。另外，在进行多因素回归分析后，我们发现中性粒细胞和淋巴细胞计数不是中重总负担的独立危险因素，而SII是中重总负担的独立危险因素。ROC曲线分析提示SII预测中重CSVD总负担的AUC为0.702，敏感度73.6%，特异度60.8%，说明SII对中重CSVD总负担具有一定的预测价值。因此临床上可以加强检测此类患者外周血SII水平，指导临床医生判断病情程度，从而及时干预。

本研究证实了SII和脑小血管病影像学总负担的相关性，并评估了SII对中重脑小血管病总负担的预测价值，为脑小血管病的早期诊断和防治提供了具有一定价值的参数。 本研究也存在一定的局限性,首先本研究为单中心、回顾性研究，相对样本量较少,结果可能存在偏倚。其次该研究指标为入院时的数据，缺乏对指标动态变化的研究，因此还需进一步研究SII在脑小血管病中的价值。