我国法医毒物学领域新精神活性物质研究现状——基于文献计量学分析

陆佳玥，严 慧，陈 航，沈 敏

（1.司法鉴定科学研究院 上海市法医学重点实验室 上海市司法鉴定专业技术服务平台司法部司法鉴定重点实验室，上海200063；2.华东政法大学 刑事法学院，上海 200042）

新精神活性物质（new psychoactive substances,NPS）又称为策划药，是指对被列管的化学物质（毒品）进行结构修饰而得到的具有相似或更强作用的毒品类似物。截至2022年5月18日，联合国毒品和犯罪问题办公室（The United Nations Office on Drugs and Crime，UNODC）接收了136个国家和地区报告的新精神活性物质累计1 127种。2015年，我国的新精神活性物质滥用问题首次出现在国家禁毒委员会办公室的《毒品形势报告》中。2019年，国家毒品实验室全年检测出41种新精神活性物质。2020年，由于疫情防控下常见毒品获取困难，合成大麻素类物质、氟胺酮等毒品“替代品”滥用增加。持续流行又层出不穷的新精神活性物质给法医毒物学鉴定带来极大的挑战，研究人员开展了大量新型新精神活性物质鉴定、结构确证、代谢途径表征研究。本研究以中国知网（CNKI）、Web of Science（WoS）收录的境内学者发表的法医毒物学领域新精神活性物质研究文献为样本，通过文献计量学方法探测研究热点与前沿领域，使用NoteExpress、CiteSpace软件进行数据分析，利用Gephi进行可视化展示，揭示我国法医毒物学领域新精神活性物质研究的发展历程与现状，以期为未来的法医毒物学研究提供参考信息。

1 研究方法

1.1 数据来源

本研究的数据采集方案包含制定检索词体系、数据库检索、人工筛选三个步骤。检索词可分为三大类：（1）新精神活性物质泛指名词，中文形式为“新精神活性物质”“策划药”“新型毒品”，英文形式为“new psychoactive substances”“designer drugs”；（2）新精神活性物质各化学分类名词，中文形式为“氨基茚满类”“苯二氮 （卓）类”“芬太尼类”“苯环利定类”“苯乙胺类”“哌嗪类”“合成大麻素类”“合成卡西酮类”“色胺类”，英文形式为“aminoindanes”“designer benzodiazepines”“fentanyl analogues”“phencyclidine”“phenethylamines”“piperazines”“synthetic cannabinoids*”“synthetic cathinones”“cathinone derivatives”“tryptamines”；（3）新精神活性物质具体名词，包括《麻醉药品和精神药品品种目录》中13种和《非药用类麻醉药品和精神药品列管办法》中的174种化合物名称。中文文献来源于中国知网（CNKI），在主题、篇关摘字段分别检索每一中文检索词；英文文献来源于Web of Science（WoS）所有合集，在主题、关键词字段分别检索每一英文检索词，同时限定地址字段AD=China、语言为英文。检索时间范围为建库起至2022年4月30日。通过人工筛除立法研究、政策管理等非法医毒物学研究文献，共得到中文文献279篇，分布于58本期刊，且包含4篇中文SCI文献；英文文献76篇，分布于38本期刊，均为SCI文献。

1.2 文献计量分析

对筛选得到的所有文献建立总数据库，将其中的SCI文献提取为子数据库，分别进行计量分析。使用NoteExpress软件对原始数据进行同义合并与字段修正：关键词字段（DE）的英文词汇转换为中文对等概念；机构字段（C1）先精确至学院（系）名称，在此基础上将同一高校基础医学系与法医学系合并为医学院（比如复旦大学上海医学院）；校内合作密切的学院合并为高校（如中国药科大学）；从研究角度、目标物、所采用的分析技术三个角度对文献赋予标签，以便进行后续分析。在NoteExpress软件中完成数量整理，包括期刊统计、机构统计、作者统计、词共现频数统计等。依据普莱斯定律，核心作者最低发文数为（umax为作者发文数量的最高值）。通过CiteSpace软件进行数据处理，生成核心作者、机构、关键词的共现网络文件，导入Gephi进行知识图谱网络的可视化。通过建立体系化知识网络来展现新精神活性物质的研究进展与趋势。

2 研究与分析

2.1 文献总体情况

图1展示了我国新精神活性物质研究文献发表量随时间变化的趋势。2006年起，少量研究报道了天然来源色胺类新精神活性物质的分析检测方法。2011年开始，新精神活性物质研究以鉴定案例的形式出现，主要目标物为合成大麻素类。2015年起，相关研究开始在SCI期刊上发表，且年度发文量增速提升。2021年发文量突增至2020年的1.86倍，新精神活性物质迎来了前所未有的研究热度。

图1 我国新精神活性物质研究文献发表量趋势图

从期刊分布情况（图2）来看，我国法医毒物学领域发文量排在前4位的期刊有《刑事技术》《中国法医学杂志》《法医学杂志》《中国司法鉴定》[1]，这些期刊也是新精神活性物质研究发表的主要期刊，4本期刊上共发表相关研究133篇，占中文文献总量的47.67%。SCI文献分散于38本期刊，其中Drug Testing and Analysis发文量超过10篇，Journal of Analytical Toxicology发文量为6篇，其余期刊发文量均在4篇及以下。期刊类型涵盖法庭科学、法医毒物学、分析化学、药理学、环境科学等领域。

图2 新精神活性物质法医毒物学文献主要期刊的分布情况

2.2 研究机构

总发文量位居前10位的机构共有11所（2所机构并列第10位），其发文量情况见图3。在这11所机构中，有5所属于公安系统，5所属于高校，1所属于司法系统。利用NoteExpress软件生成机构共现关联系数，关联系数R越高则表明合作更加相对密切。公安部禁毒情报技术中心与中国药科大学（R=0.158 2）合作较多；司法鉴定科学研究院与沈阳药科大学药学院（R=0.315 1）、广东药科大学药学院（R=0.187 5）、烟台大学药学院（R=0.187 5）合作密切；公安部物证鉴定中心合作研究整体较少，主要合作对象为北京大学药学院（R=0.070 4）；上海市公安局物证鉴定中心最常与上海医药工业研究院（R=0.148 8）合作；北京市公安司法鉴定中心与中国政法大学证据科学研究院（R=0.241 1）、中国人民公安大学（R=0.1372）、山西医科大学法医学院（R=0.132 3）均有合作。

图3 总发表文献量位居前10位的11所机构分布情况

图4为基于SCI文献绘制的机构合作网络图，节点大小、字体大小与发文数量呈正相关。公安部禁毒情报技术中心与司法鉴定科学研究院是我国新精神活性物质研究前沿探索与深度挖掘的主要机构。国内机构合作通常在公安、司法系统科研机构与高校之间展开，跨国机构合作则多为高校之间合作。从专业背景类型来看，除了传统的刑事科学、医学药学外，化学化工、环境科学、材料科学、动物医学等关联学科研究人员也发挥专业特色，产出了高质量的新精神活性物质相关研究成果。

图4 基于SCI文献的机构合作网络图

2.3 核心作者

将文献所有署名作者纳入计量，国际合作文献只纳入境内作者，共计759位。本研究中，核心作者最低发文量为5篇，共计75位，占作者总数的9.88%。图5为Citespace分析、Gephi绘制的核心作者合作网络图，以颜色区分作者所属机构，以节点、字体大小反映作者发表文献数量。核心作者合作网络与前述机构合作网络情况可对照呼应。发表文献量排在前20位的作者如图6所示，其中属于公安部物证鉴定中心的有6位，属于公安部禁毒情报中心的有5位，属于司法鉴定科学研究院的有4位，余下作者分别属于中国人民公安大学、泸州市公安局、上海市公安局物证鉴定中心、中国药科大学。

图5 核心作者合作网络图

图6 总发表文献量位居前20位的作者情况

2.4 关键词

2.4.1 发展历程

文献的关键词是研究人员对于研究重点的精确提要，词频高的关键词往往是一个研究领域的热点概念。将英文题录中的关键词转为对应中文并导入CiteSpace软件中，以题录中字段Descriptors（DE）作为关键词（Keyword）分析的节点，同时选择适当参数分析共现网络，通过Gephi筛选出词频n≥2的关键词节点进行可视化（图7）。词频高的关键词字体更大、颜色更深。词频最高的关键词依次为气相色谱-质谱（n=99）、新精神活性物质（n=89）、合成大麻素（n=86）。关键词可归纳为四大类：（1）研究主题，词频从高到低依次为新精神活性物质、法医毒物分析、法医毒物学、法医毒理学；（2）分析技术，词频从高到低依次为气相色谱-质谱、液相色谱-串联质谱、液相色谱-质谱；（3）目标物类群，词频从高到低依次为合成大麻素、芬太尼类、合成卡西酮；（4）具体化合物，词频从高到低依次为甲卡西酮、氟胺酮、二氯西泮。

图7 关键词共现网络图

在词频分析的基础上，进一步生成时区图（timezone view）以展示各关键词的时间属性（图8）。节点各层年轮的颜色代表该关键词流行的年份，图中的醒目关键词均有较为完整的年轮，说明新精神活性物质的研究主线是贯序、递进的。“新精神活性物质”这一标准术语定名于2014年，2015年大部分高频关键词都已经出现，该年也是研究样本中第一篇SCI文献发表的时间点，说明我国法医毒物学领域对新精神活性物质研究的主要框架已经迅速成形，研究方向从“从无到有”转为“从有到深”。

图8 法医毒物学领域新精神活性物质发展时区图（timezone view）

2.4.2 研究前沿

CiteSpace的突现词探测（burst detection）算法可通过词频的时间变化趋势来确定学科的前沿领域。2011年起至今的关键词突现趋势如图9所示，关键词突现趋势的变迁同时反映了新精神活性物质的流行史和分析技术的应用史。其中，法医毒物学、芬太尼类、氟胺酮、毛发分析四个关键词的突现趋势持续到了2022年。

图9 关键词突现趋势图

法医毒物学是系统性研究毒物来源性质、体内过程、毒理毒性的一门学科[2]，本研究纳入的文献均属于法医毒物学范畴。该词在近两年发生突现，原因之一是新精神活性物质的滥用同时也在法学、公共政策等领域引起了广泛讨论，法医毒物学工作者开始强调所著研究的学科属性。

芬太尼类新精神活性物质在法律法规中表述为芬太尼类物质，“类物质”是我国政府为解决新精神活性物质管控问题而引入的全新法律概念。2019年5月1日起我国政府对芬太尼类物质实行整类列管，近年的法医毒物学研究均基于“整类列管”这一需求而展开。一方面是为了实现无标准品情况下对疑似物、未知物进行结构鉴定，研究人员采集分析了芬太尼类物质的谱学特征。QIN等[3]对25种芬太尼类物质及5种新型合成阿片类药物在电子轰击离子源（electron impact ion source，EI）和电喷雾离子源（electron spray ionization，ESI）下的碎裂途径和特征离子进行表征。EI源与ESI源中芬太尼类物质均发生哌啶环的裂解、苯乙基与哌啶环的断裂，此外ESI源中还发生哌啶环与酰胺的部分断裂。尚宇瀚等[4]采集了46种芬太尼类化合物在介质阻挡放电离子源（dielectric barrier discharge ionization，DBDI）下的二级质谱数据并研究其裂解规律与质谱特征，并基于该方法对粉末样品中芬太尼含量进行分析，定量限为1 mg/kg。XU等[5]考察了28种芬太尼类物质的红外光谱和拉曼光谱特征，为光谱检测手段提供参考依据。另一方面是为了不断优化筛查方法，在保证分离效能的同时及时覆盖新出现的化合物。QIN等[6]建立了血液中28种芬太尼类物质的筛选方法，检出限为0.005~0.03 ng/mL，定量限为0.05~0.2 ng/mL；该团队[7]还建立了毛发中37种芬太尼类物质的筛选方法，检出限为0.5~2.5 pg/mg，定量限为2~5 pg/mg。武汉海关研究团队[8]针对海关实务需求，建立了芬太尼透皮贴剂中20种芬太尼类物质的筛选方法，检出限为0.004~0.02 μg/mL。

氟胺酮是氯胺酮的氟代类似物，属于苯环利定类新精神活性物质，流入我国后在多地开始流行。大连海事大学环境科学与工程学院研究团队[9]建立了检测污水中氟胺酮的气相色谱-质谱方法和排放因子模型，并将其用于分析2018年至2020年间我国七个城市的污水样本，结果表明氟胺酮早在2018年就于广东地区出现滥用。2019年起，东莞市公安局[10]、福建省公安厅[11]、南通市公安局[12]、武汉市公安局[13]等陆续以文献形式报告了未知毒品中氟胺酮的鉴定方法。2021年7月起，氟胺酮正式纳入《非药用类麻醉药品和精神药品管制品种增补目录》进行列管。近一年来，各研究团队对氟胺酮展开了多角度的研究：杨乔等[14]建立了毛发检材中氟胺酮的检测方法，并提供了50例阳性样本中氟胺酮的含量范围；吴永富等[15]研究了氟胺酮在大鼠体内的毒代动力学规律；李锋等[16]测定了氟胺酮对小鼠的半数致死量（LD50）、半数抑制浓度（LC50）等毒理学参数。

毛发分析是新精神活性物质检测的重要手段，因其采样非侵入、检材易保存、反映长期用药史而具有极高的实用价值。司法鉴定科学研究院研究团队在SCI期刊上发表了7篇高水平文章，分别建立了覆盖毛发中29种合成大麻素类物质[17]、16种新型色胺类致幻剂[18]、37种芬太尼类物质[7]的高效快速筛选方法；建立了5F-MDMB-PICA[19]、5-MeODiPT[20]、DMT[21]、赛洛新和赛洛西宾[22]的专属分析方法，定量限均达到1 pg/mg及以下；在分析方法的基础上，文献同时提供了真实案例中的新精神活性物质代谢物检出情况与浓度范围报告，填补了这一领域的研究空白，为毛发分析的现实应用提供坚实的数据基础。

2.5 标签

2.5.1 研究热点

由于研究人员对关键概念的表述存在差异，且Web of Science（WoS）数据库中部分文献缺乏关键词字段Descriptors（DE），文献原生关键字的分析结果只能构建新精神活性物质知识图谱的总体框架而无法精确定量细节。以标签形式对文献重新分类后，使用Excel对目标物-研究角度的标签共现频数矩阵进行色阶渲染，绘制的研究热力图如图10所示。

图10 基于标签分类的研究热力图

定量分析是法医毒物学工作的基本内容，也是其他类型研究的技术基础，因此在所有研究中频数最高。对新精神活性物质定量方法的研究已经覆盖了多种基质，包括传统的血液、尿液，处于发展前沿的毛发、污水，以及尚未规模化应用的干血斑[23]、口腔液[24]、腐败组织[25-26]等。作为法医毒物学实验室分析能力的象征，高通量筛查也是法医毒物分析发展的重要方向之一，司法鉴定科学研究院研究团队[27]建立了可同时筛选血液和尿液检材中239种合成大麻素和代谢物的液相色谱-高分辨质谱法（liquid chromatography-high resolution mass spectrometry，LC-HRMS），80%以上目标物的检出限可达到5ng/mL。

未知新精神活性物质结构鉴定通常为对犯罪案件涉及的不在常规检测范围的未知毒品进行定性分析，总热度高则往往意味着该类化合物种类多、滥用范围广。例如：2011年起合成大麻素类物质以“spike 99”[28]、“香料”[29]等名称出现在检验案例中，此后每年都有新型合成大麻素类物质以文献形式被报告；2021年7月实行整类列管后，缴获毒品中又发现了超出“合成大麻素类物质”法律定义的新型化合物AD-18、5F-MDA-19和pentyl MDA-19[30]。结构确证手段也在不断完善，从单一的气相色谱-质谱方法发展为液相色谱-串联质谱、气相色谱-质谱、核磁共振、傅里叶变换红外光谱联用。裂解规律与质谱特征、光谱特征分析归纳常见于未被标准谱库收录的化合物，既包括案例中新发现的单个化合物（如4'-F-4-MAR[31]、5-MeO-DET[32]），也包括具有相同母核的化合物类群（如甲酰基吲哚类合成大麻素[33]、U系列新型合成阿片类物质[34]、苯基异丙基-酰胺系列合成大麻素[35]）。新化合物的分析报告与特征归纳对禁毒工作与法医毒物学工作的展开具有重要的参考意义。

代谢物与代谢途径表征、毒代动力学、毒理学研究适用于流行周期长、实际案例多的具体化合物。合成大麻素类化合物在生物基质中通常难以检出原形，因此对其代谢物与代谢途径的研究最为广泛。苯二氮 类新精神活性物质二氯西泮、氟阿普唑仑等在“迷奸麻抢”案件中多次检出[36-39]，此类案件往往涉及被害人救治、事后取证等难点，因此研究人员展开了基于大鼠模型的毒代动力学特征研究，为鉴定实践提供基础信息[40-42]。对于持续流行、滥用人群基数大的合成卡西酮类化合物，则拓展毒理学角度认识，如王学志等[43]研究了单次摄入甲卡西酮对大鼠代谢组学的影响，LIN等[44]研究了N-乙基戊酮（NEP）摄入对大鼠伏隔核神经递质水平的影响。

基于污水的流行病学监测（wastewater-based epidemiological monitoring）可提供实时的毒品消费信息，是目前新精神活性物质毒情监测的有力手段。北京大学城市与环境学院团队从2014年起对我国多个城市的污水中新精神活性物质进行监测，并先后发表了合成卡西酮类、合成哌嗪类[45]、氟胺酮[46]、合成大麻素类物质[47]滥用情况调查研究。大连海事大学环境科学与工程学院团队参与了国际合作，为新精神活性物质国际流行趋势研究提供了重要的中国数据[48-49]。

2.5.2 分析技术应用趋势

从原生关键词词频可以看出，分析检测技术是新精神活性物质研究体系中至关重要的组成部分。图11对每一年份文献中各分析检测技术的使用频数进行了统计，并以百分比形式展示。统计结果显示，文献中应用的分析检测手段逐渐多元，目前使用频率最高的是液相色谱-串联质谱，其次为气相色谱-质谱。虽然液相色谱-串联质谱在新精神活性物质分析中的应用不超过十年，但质量分析器已经进行了多次迭代。2013年时仅有三重四极杆质谱[50]，2016年起四极杆-飞行时间质谱开始推广[51]，2019年的研究又引入了四极杆-静电场轨道阱质谱、线性阱-静电场轨道阱质谱、三重四极杆-线性离子阱质谱等多种串联质谱，极大提升了法医毒物学实验室的定性定量能力，并广泛应用于结构确证与筛选[23，52-56]。

图11 新精神活性物质分析技术应用趋势图

色谱-质谱联用技术具有高灵敏度、高选择性，同时对样品处理有较高要求；而敞开式离子化质谱（ambient ionization mass spectrometry，AIMS）定量性能相对较弱，但无需或仅需简单的样品处理，可满足快速检测、原位分析的需求。在新精神活性物质分析中，最常应用的敞开式离子化技术为直接实时分析（direct analysis in real time，DART）技术，可筛查缉获未知物和生物检材中的合成卡西酮、合成大麻素、芬太尼类物质等[51，57-61]。基于AIMS的微型质谱仪能够进一步将质谱分析的优势移植至现场检测，相关分析方法的研究已经涵盖了合成大麻素类物质[62]、芬太尼类物质[63]和合成卡西酮类[64]。 随着仪器性能的提升和质谱库的丰富，AIMS的应用范围可进一步扩大。

核磁共振、拉曼光谱、红外光谱等非质谱分析技术，目前主要与质谱技术协同应用于未知物结构确证，其单独应用的潜力也在逐步挖掘。核磁共振波谱法于2010年被《中国药典》正式收录为定量方法，文献中一般称为定量核磁共振（quantitative-nuclear magnetic resonance，Q-NMR），可在无标准品、无分离纯化衍生化等前处理的条件下进行定量。ZHAO等[65]确定了合成卡西酮结构在1H定量核磁共振中的共享信号，在此基础上开发了在无标准品情况下对5种合成卡西酮进行定量的通用方法。光谱技术的优势是快速、无损，目前研究还处于定性特征采集和定量可行性分析阶段[5，66-67]，实现单独定量应用尚有差距。除谱学分析技术外，中南大学法医学系[68]还开发了特异性识别甲卡西酮的分子印迹荧光传感器，线性范围为0.5~100 nmol/L，可应用于低成本现场定量污水样本中的甲卡西酮。

3 结语

本文通过文献计量学研究手段对境内学者发表的法医毒物学领域新精神活性物质研究文献进行了分析，定量展示了该领域文献的总体情况，绘制了研究机构与作者合作网络，根据关键词探测了该领域的发展历程与研究前沿，并通过标签加深了对研究热点与应用趋势的理解。概而言之，我国法医毒物学领域新精神活性物质研究的发展驱动与两大实践需求密切相关：整类列管需求与新型化合物性质认识需求。前者要求基于类物质整体视角展开研究，例如突现词芬太尼类物质的质谱光谱特征采集、通用筛查定量方法开发；后者要求及时而全面地扩充对新精神活性物质的认知，例如对突现词氟胺酮的定性定量方法、毒情回溯、毒代动力学与毒理学性质等研究。而在具体应用上，则应充分利用各种谱学与非谱学分析技术手段，最终为实践提供以突现词“毛发分析”为例的具体可靠的解决方案。