Finkler超声评分联合血流阻力指数和HE4对老年卵巢癌患者诊断和化疗疗效评估

王琳琳 刘忠杰 蔺春红

(衡水市人民医院 1超声三科，河北 衡水 053000；2妇科)

卵巢癌发病率仅次于乳腺癌和宫颈癌。该病多发于绝经期和更年期老年女性，具有发病率高、治疗手段有限、预后差等特点。卵巢癌早期无明显症状，因而多数患者就诊时已失去外科根治机会。目前化疗为主的综合治疗是进展期卵巢癌的主要治疗手段，对于提高患者预后和改善临床症状具有积极意义〔1〕。因此，卵巢癌的精准诊断和疗效评估对提高此类患者的生存率至关重要。超声检查是临床常用的筛查手段，具有无创、可重复性高、无辐射、操作简便和价格低廉等优势，在临床卵巢癌诊断和疗效评估中具有不可替代的地位〔2〕。除了声像学特征外，彩色多普勒超声测量的血流阻力指数(RI)对于判定组织血流灌注、血管分布和密度等特征有较大帮助，能够辅助卵巢肿块良恶性的鉴别。人附睾蛋白(HE)4是一种糖蛋白，在生理状态下泌尿生殖道上皮细胞、肾小管及呼吸道黏膜上皮均可少量分泌〔3〕。初步研究表明，HE4对卵巢癌的诊断具有较高特异性，但敏感性较低〔4〕。在本研究拟探讨超声指标Finkler超声评分、RI联合HE4对老年卵巢癌患者诊断及化疗疗效评估的意义。

1 对象与方法

1.1研究对象 纳入衡水市人民医院2017年1月至2019年1月103例老年卵巢上皮源性恶性肿瘤患者，平均年龄69岁，包括浆液性癌32例，黏液性癌29例，透明细胞癌25例，混合上皮性癌17例。选取同期31例年龄匹配的卵巢良性肿瘤为对照组，平均年龄70岁，包括黏液囊腺瘤12例，浆液性囊腺瘤10例，纤维瘤7例和炎性包块2例。纳入标准：(1)患者接受经阴道的超声检查，包括灰阶超声及彩色多普勒超声检查；(2)肿块有对应病理结果。排除标准：(1)卵巢转移性恶性肿瘤；(2)合并严重肝肾功能不全；(3)非首诊患者，既往接受过手术或放化疗治疗；(4)临床或随访资料缺失，无法分析。

1.2研究方法 经阴道超声检查：使用西门子AcusorS2000彩色多普勒超声检测仪先经腹部(探头频率3.5～5.0 MHz)扫查。饮水500 ml充盈膀胱，患者取平卧位。腹部扫查结束后排空膀胱，随后经阴道扫查(探头频率5.0～7.5 MHz)。仔细观察肿块的位置、大小、形态、边界、包膜、内部回声及血流特征等。根据Finkler超声评分法〔5〕进行评分，总分<7分考虑肿块为良性肿瘤，≥7分为恶性肿瘤。采用彩色成像技术显示卵巢及肿块血流分布，记录肿块RI。

HE4检测：使用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清HE4含量。治疗前静脉采血5 ml，经离心后留取上清，使用商业化ELISA试剂盒(碧云天公司，江苏)按照说明书所示步骤检测HE4浓度。

患者治疗及数据收集：通过电子病历系统收集患者临床、病理等资料，包括年龄、国际妇产科学联合会(FIGO)分期、肿瘤直径、病理类型(浆液性 vs 其他)等。对照组外科手术后常规随访。卵巢恶性肿瘤患者手术后予以铂类+紫杉醇及多西他赛为主的化疗方案。首个化疗疗程结束后，无瘤生存期(DFS)为6个月或以上为反应组，反之为无反应组。DFS定义为从第1次化疗结束至首次复发的间隔日期。

1.3统计学分析 采用SPSS27.0软件进行t检验、χ2检验，通过受试者工作特征(ROC)曲线明确各指标鉴别卵巢肿块良恶性及化疗是否反应的最佳切割值(Cut-off)、曲线下面积(AUC)及敏感性和特异性。通过Kaplan-Meier曲线探讨不同组DFS与随访时间的关系。利用单因素和多因素二元Logistic回归分析明确影响患者化疗反应性的独立危险因素。

2 结 果

2.1良性组与恶性组临床、超声及实验室检查指标比较 两组年龄、肿瘤直径差异无统计学意义(P>0.05)。恶性组HE4及Finkler超声评分≥7分比例显著高于良性组，而RI明显低于良性组(均P<0.001)。见表1。

表1 良性组与恶性组临床、超声及实验室检查指标比较

2.2Finkler超声评分、RI及HE4鉴别卵巢良恶性肿块的效能 ROC曲线结果提示，虽然Finkler超声评分、RI及HE4均能够鉴别卵巢肿块良恶性，但HE4鉴别卵巢良恶性肿块的AUC最大，且特异性最高。联合三者鉴别卵巢肿块的AUC可提高至0.91，敏感性和特异性分别为72.8%和96.8%。见表2。

表2 Finkler超声评分、RI及HE4单独或联合鉴别卵巢良恶性肿块的效能

2.3Finkler超声评分、RI和HE4与DFS的关系 以RI和HE4中位数为切割值，将患者分为RI<0.71组和RI≥0.71组、HE4<188 pmol/L组和HE4≥188 pmol/L组。Kaplan-Meier生存曲线提示Finkler超声评分≥7分和<7分组(14 vs 13个月，P=0.71)、RI<0.71组和RI≥0.71组(14 vs 12个月，P=0.96)中位DFS差异无统计学意义。HE4<188 pmol/L组中位DFS明显长于HE4≥188 pmol/L组(15 vs 12个月，P=0.03)。见图1。

图1 不同Finkler超声评分、RI和HE4 DFS

2.4影响老年卵巢癌化疗是否反应的单因素分析 肿瘤分期过高及HE4≥188 pmol/L与老年卵巢癌患者化疗无反应有关(均P<0.001)，而肿瘤直径、病理类型、Finkler超声评分及RI与此类患者化疗反应无相关性(均P>0.05)。见表3。

表3 影响老年卵巢癌化疗反应的单因素分析结果

2.5影响老年卵巢癌化疗是否反应的多因素分析 多因素二元Logistic回归分析结果表明，肿瘤分期高〔B=2.44，SE=0.64，Wald值14.14，OR(95%CI)：11.02(2.51～38.43)，P<0.001〕与HE4≥188 pmol/L〔B=1.31，SE=0.39，Wald值7.55，OR(95%CI)：3.53(1.21～7.43)，P<0.001〕仍是影响老年卵巢癌患者化疗反应性的危险因素。

3 讨 论

研究显示，多达75%的卵巢癌患者确诊时肿瘤已处于进展期，患者5年生存期仅有49.1%〔6〕，预后差。超声由于其简便性、无辐射和价格低廉等优势，已成为临床上卵巢肿物辅助诊断和治疗后疗效评估最常用的影像学模式。

Finkler超声评分主要是依据附件肿物回声、肿物边界、附壁结节及腹水等声像学特征而建立的辅助鉴别附件肿物良恶性的评分系统。本研究发现，Finkler鉴别卵巢肿物良恶性的AUC为0.67，说明鉴别效能一般。欧红萍等〔7〕发现Finkler超声评分单独鉴别卵巢肿块良恶性的特异性和敏感性分别为80.84%和89.63%，而刘爱华〔8〕报道Finkler超声评分的特异性和敏感性分别为87.96%和82.61%，均显著高于本研究结果。这种差异可能与所纳入人群特征、肿瘤分期及操作者间差异等因素有关。李海鹏等〔9〕研究发现，Finkler超声评分对FIGO Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌的诊断效能较高，而对FIGO Ⅲ～Ⅳ期诊断效能较低。

RI是彩色多普勒超声组织血流定量中常用的指标，能够间接反映所测器官和组织的血流灌注、血管密度等特征。本研究结果表明，RI越高，卵巢肿块为恶性的可能性越大，但RI对卵巢癌患者化疗疗效并无预测意义。一般而言，恶性肿瘤细胞分裂增殖较快，新生血管丰富，且常存在动静脉分流，故恶性肿瘤RI常较良性肿块低。本研究中RI鉴别肿块良恶性的敏感性较低，而特异性尚可，与Shah等〔10〕研究结果类似。王丽等〔11〕研究显示，RI<0.6鉴别卵巢肿物良恶性的敏感性和特异性分别为87.5%和87.4%，而Zhou等〔12〕亦表明RI的敏感性和特异性分别为86.32%和70.54%。这些结果提示超声检查虽具有诸多优点，但受限于操作者的经验，不同观察个体间一致性较差，因而常需联合其他检验和检查结果综合判断。

HE4由Kirchhoff团队在附睾组织中首次发现并命名。分子生物学研究〔13,14〕发现，HE4在卵巢癌细胞黏附、增殖和转移中发挥重要意义，通过磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等信号通路维持卵巢癌细胞的恶性生物学行为。HE4可能作为卵巢和子宫内膜癌等女性生殖道恶性肿瘤的生物标志物。本研究表明，HE4水平显著升高对卵巢肿块良恶性判定和化疗疗效评估均具有重要意义，HE4明显升高的患者其无瘤生存期明显缩短，常表现为对铂类化疗方案的耐药性。研究〔15〕表明，HE4诊断卵巢癌的效能至少不低于糖类抗原125。一项荟萃分析〔16〕发现，HE4诊断卵巢癌的敏感性和特异性分别为83%和90%，AUC为0.89，与本研究报道结果类似。

本研究结果表明，HE4水平也是老年卵巢癌患者铂类化疗反应性的预测因素。与本研究类似，Chudecka-Glaz等〔17〕发现治疗前HE4水平能够预测患者的DFS，且对患者无进展生存期和总生存期均具有预测能力。荟萃分析〔18〕结果表明，术前HE4预测卵巢癌患者铂类化疗方案无反应的敏感性和特异性分别为80%和67%。研究〔19,20〕发现，HE4可通过增加肿瘤细胞表达P-糖蛋白等分子提高肿瘤细胞的化疗耐受性，而使用特异性HE4单克隆抗体阻断HE4效应有助于改善卵巢癌的化疗耐药性。

综上，Finkler超声评分、RI和HE4均可辅助鉴别卵巢良恶性肿瘤，联合应用能够提高鉴别效能。HE4水平有助于评估患者化疗的反应性及DFS。