发生于男性乳房的结外NK/T细胞淋巴瘤1例

杨秀奇，曹育春，夏颖，朱小美

1 临床资料

患者男，21岁，右乳房肿块半年，破溃结痂1个月。半年前患者无明显诱因右乳房出现无痛性红色肿块，逐渐增大，因无自觉症状未予重视，1个月前肿块中央逐渐破溃，结黑痂，自行外用莫匹罗星软膏无效，遂就诊于本科。患者自起病以来无发热、畏寒、关节肌肉酸痛等，无鼻塞、鼻衄、体重下降等；既往体健，否认有家族遗传病史。体检：右侧腋窝、右侧锁骨旁浅表淋巴结增大，余未见异常。皮肤科情况：右乳房可视并可触及一直径8 cm×10 cm大小肿块，质韧，无压痛，皮损边缘与周围组织粘连呈暗红色，中央破溃形成直径6 cm×7 cm大小溃疡，其上结黑痂，乳头结构被破坏(图1)。

图1 右乳房可见一肿块，乳头结构被破坏；图2 PET-CT检查显示右侧乳房代谢增高性结节Fig.1 A mass with an ulcer was seen in the right breast，and the structure of the nipple was destroyed；Fig.2 PET-CT images showed intense uptake in the right breast

实验室及辅助检查：白细胞计数1.21×109/L[(3.5～9.5)×109/L]、中性粒细胞 0.73×109/L[(1.8～6.3)×109/L]；乳酸脱氢酶610 U/L(109～245 U/L)。尿粪常规、C反应蛋白、红细胞沉降率、血脂、肾功能等均正常。PET-CT检查：右侧鼻咽、右侧腋窝、右侧锁骨旁、右侧胸壁、双侧胸膜局部及肠系膜代谢增高结节/肿块，考虑淋巴瘤浸润可能(图2)。皮损组织病理示：大片表皮坏死，浆液渗出，厚痂形成；棘层变薄，皮突大部分消失，真皮全层血管壁周围及胶原束间可见大量中等大小的异型淋巴样细胞浸润，红细胞外溢(图3)。免疫组织化学染色：CD43、CD56、T细胞内抗原-1(T-cell intracellular antigen-1，TIA-1)、粒酶 B(granzyme B，GrB)均阳性，Ki-67阳性(≥90%)；CD4、CD8、CD20、CD79α均阴性；分子检测：EBER原位杂交(+)(图4)。

HE×40；HE×200图3 皮损组织病理示：真皮全层血管壁周围及胶原束间可见大量中等大小的异型淋巴样细胞浸润Fig.3 Abundant medium-sized atypical lymphoid cells were observed around the vascular walls of the dermis and between collagen bundles

Positive of CD56；Positive of TIA；90% positive of Ki-67；Positive of EBER图4 免疫组织化学染色结果 (×200)Fig.4 Results of immunohistochemical stain (×200)

诊断：结外NK/T 细胞淋巴瘤，Ⅳ期。治疗：予以升白治疗后，建议患者采用SMILE(地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-天冬酰胺酶、依托泊苷)方案进行姑息性化疗，患者因经济原因等拒绝治疗，半年后随访已电话失访。

2 讨论

结外NK/T细胞淋巴瘤 (extranodal NK/T cell lymphoma，ENKTL) 是具有高度侵袭性的恶性淋巴瘤，亚洲、中南美洲的发病率明显高于欧美等地区，年龄范围广泛，中位诊断年龄为46岁，男女比例为(2～3)∶1[1]。ENKTL最常发生于鼻腔，表现为鼻塞、鼻衄和/或血性鼻漏等症状，大约20%～30%的病例发生在鼻外，包括皮肤、软组织、胃肠道、唾液腺和睾丸等[2]。当皮肤受累时，皮损表现出多种临床形态，包括蜂窝织炎样、结节、溃疡、斑片、紫癜性斑块等，其中蜂窝织炎样和结节性病变最为常见，肿瘤的高度破坏性可导致广泛的溃疡[3]。部分患者症状明显(发热、盗汗、不明原因体重下降)，少数患者出现噬血细胞综合征(全血细胞减少、肝功能异常)，一旦出现噬血细胞综合征，常常提示患者病情危重，预后极差[4]。皮肤ENKTL临床表现上需要与糖尿病慢性溃疡、坏死性筋膜炎、坏疽性脓皮病、感染(如深部真菌感染、分枝杆菌感染等)、血管炎(如韦格纳肉芽肿等)和其他皮肤恶性肿瘤(如鳞状细胞癌等)鉴别[5]。几乎在所有 ENKTL 病例中都能检测到EB病毒，因此认为EB病毒与ENKTL的发病机制密切相关[6]。

发生于乳房的ENKTL罕见，周智俊等[7]回顾性分析115 例原发性乳腺淋巴瘤的临床病理资料，仅有2例为ENKTL；饶笳等[8]回顾性分析乳腺粗针穿刺活检诊断为淋巴造血系统肿瘤的72例患者资料，仅有1例为ENKTL。目前文献检索到研究乳房ENKTL最大队列为Liu等[9]回顾性分析华西医院2010-2020年的8例病例，其中原发于乳房者共3例，其余5例均为继发病灶，该研究发现乳房ENKTL仅占所有乳腺淋巴瘤的3.5%，无论原发还是继发者均为女性，中位年龄46岁。原发病例常伴有免疫相关疾病或状态，包括免疫抑制状态(如心脏移植)[10]，自身免疫性疾病(如IgA肾病、甲状腺功能减退)[11]，和其他可能影响免疫功能的疾病或状况(如慢性活动性乙肝病毒感染、乳房假体植入)[12]。本例发生于男性乳房，文献尚未见发生于男性乳房的报道，具有其特殊性，但因肿瘤同时累及乳房、鼻咽等多部位，没有足够的资料证实乳房为原发性还是继发性病变。

组织病理学上，ENKTL肿瘤细胞呈血管中心性和血管破坏性的生长模式，伴有区域性坏死和溃疡，常见凝固性坏死和凋亡小体；肿瘤细胞以小到中等为主，偶有大细胞及间变形式[13]。免疫组织化学染色显示，肿瘤细胞CD2、CD56 和细胞毒性蛋白(TIA-1、GrB、穿孔素)呈阳性，T细胞表面标志物CD3、CD4、CD8、CD5、 CD7、TCRβ、TCRδ在NK细胞表型中大多为阴性，而约10%的ENKTL是T细胞来源的，可能CD4 或 CD8 阳性，EBV阳性有助于区分 ENKTL 和良性苔藓样皮炎及其他淋巴瘤[2]。皮肤γδT细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤是皮肤ENKTL病理学诊断中需要鉴别的主要淋巴瘤类型。尽管这两种淋巴瘤也可以表现为EBER阳性，但往往缺乏CD56的阳性表达，同时会检测到T细胞表面受体β、γ基因的单克隆表达[13]。

目前ENKTL的治疗没有统一指南或标准一线治疗方案，大多数局限性 ENKTL患者接受放化疗联合治疗。对于播散性疾病患者，常用以L-天冬酰胺酶为基础的联合化疗，如SMILE方案(地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-天冬酰胺酶、依托泊苷)[6]。值得一提的是，ENKTL表达的一些表面分子，如 CD38，已被证明具有潜在的靶向治疗价值[14]。程序性细胞死亡配体1 (programmed cell death ligand 1，PD-L1)在50%～80%的ENKTL病例中表达，复发或难治性ENKTL对检查点抑制剂(派姆单抗、纳武单抗)有良好的治疗反应[15]。

原发性和继发性皮肤ENKTL临床预后都较差，仅有皮肤受累时中位生存期为27个月，同时伴有皮肤外受累时中位生存期仅为4个月[2]。而Liu等[9]报道的8例乳房ENKTL病例中，2例原发病例病情进展迅速，患者分别在3和9个月内死亡，继发性病例中位生存时间为6个月。年龄、治疗策略和治疗反应是皮肤ENKTL的独立预后因素[16]。其他不良预后因素包括结外受累、结外受累部位的数量、疾病晚期、存在 B 症状、体能状态、以及肿瘤组织中的 EBV 病毒载量[2]。本例患者预后不详，半年后已电话失访。