以下肢骨折伴高热为主要表现的Erdheim-chester病一例

申小雪 李雪锋

患者，女，32岁，因“关节痛19月余，右腿活动受限9天，高热3天”于2022年6月7日入院。患者于2020年10月出现双下肢关节疼痛，未行诊治，于2022年1月因双下肢关节疼痛来我院骨科就诊，考虑胫骨骨纤维异样增生可能，建议患者进行相关检查明确病因，患者拒绝，9天前因摔伤致右大腿疼痛伴活动受限，不能站立，遂于当地医院就诊，膝关节X线片检查示：右股骨中段骨折，双侧股骨及胫腓骨多发骨质异常。进一步完善双膝关节MRI检查示：双侧股骨下段、腓骨上段及髌骨骨质异常信号。行患肢制动、右下肢胫骨结节牵引及消肿治疗并建议患者于上级医院检查，但患者未进一步诊治。患者3天前出现不明原因发热，胡言乱语，体温最高达40 ℃，伴食欲减退、精神差，逐渐出现昏迷，为求进一步治疗转入我院。既往史：患者2019年1月因多饮、多尿诊断为中枢型尿崩症，予弥凝片治疗约3个月后自行停药，后予中药治疗，疗效不佳；无其他病史。体格检查：T 38 ℃，P 82次/分，R 20次/分，Bp 127/80 mmHg，神志昏迷，平车推入病房，体检不能配合，生理反射正常存在，病理征阴性，右大腿肿胀，局部青紫，压痛明显，可触及骨擦感，右小腿可见胫骨结节牵引征，末梢血运及感觉正常。辅助检查：血常规、肝功能、心肌酶谱、肌钙蛋白I、脑钠肽、凝血功能、降钙素原结果均正常；呼吸道病原体、EB病毒、巨细胞病毒、梅毒螺旋体抗体、HIV、乙肝、丙肝抗原及抗体、结核菌素及结核菌素感染T细胞斑点试验、深部真菌感染检测结果均为阴性；痰涂片：可见少量革兰阳性菌；痰培养及尿培养：培养两天无菌生长；血培养(反复多次多部位)：培养72 h暂无菌生长；糖化血红蛋白结果正常；C反应蛋白(CRP)87 mg/L(0～8 mg/L，括号内为正常参考值范围，以下相同)；红细胞沉降率(ESR)85 mm/h(0～20 mm/h)；IL-6 19.0 pg/ml(0～6.6 pg/ml)；肾功能：尿素 9.89 mmol/L(1.70～7.50 mmol/L)，尿酸797.6 μmol/L(208.0～428.0 μmol/L)，肌酐正常；电解质:钾正常，钠 170 mmol/L(137～147 mmol/L)，氯130.7 mmol/L(99.0～110.0 mmol/L)；胸部CT检查结果：双肺下叶少许坠积性炎症；心脏彩超检查结果未见明显异常。针对患者高热、昏迷，请神经内科会诊，不排除颅内感染可能，建议先积极纠正内环境，必要时完善腰椎穿刺。与患者家属沟通后，考虑先完善非感染性发热相关检查，体液免疫、可溶性抗原抗体、自身免疫性血管炎疾病抗体谱、类风湿因子、肿瘤标志物结果均正常；尿常规：尿比重 1.001(1.003～1.035)，余正常；予降钠、补充葡萄糖及胃管注水、利尿治疗。完善24 h尿生化分析:尿量2 600 ml/24 h(1 000～2 000 ml/24 h)，尿钠 299.99 mmol/24 h(130.00～261.00 mmol/24 h)，尿钾正常，尿氯 336.73 mmol/24 h(170.00～255.00 mmol/24 h)，尿微量白蛋白44.41 mg/24 h(0～30.00 mg/24 h)，尿β2微球蛋338 μg/24 h(0～100 μg/24 h)。继续予降温、逐步降钠处理，考虑必要时予以血液净化治疗。全身骨显像检查结果示：全身骨骼显影清晰，上下颌骨、T3椎及右后第8肋放射性分布不均匀增浓，双侧肩关节、肘关节、双侧股骨大转子、双侧股骨中下段、双侧膝关节、双侧胫骨及踝关节放射性分布异常增浓，余骨未见明显局限异常放射性浓聚或缺损区(图1)。颅脑MRI检查结果示：垂体略小(图2)。经积极降钠、抗感染治疗，6月11日患者由昏迷转为嗜睡，呼之可应，间断发热，最高体温达38.1 ℃，复查电解质：氯143.7 mmol/L，余正常；血常规、肝肾功能、甲状旁腺激素、垂体激素、性激素、甲状腺功能、皮质醇节律及醛固酮立卧位均未见异常，全院大会诊后考虑为内分泌源性肿瘤及脂质性肉芽肿可能性大，完善正电子发射断层显像/X线计算机体层成像(PET/CT)检查，结果示双侧股骨中下段及双侧胫骨骨质病变，代谢增高，考虑为脂质性肉芽肿；右侧股骨上端、右侧髓臼高密度影，枕骨左侧基底部、腰椎L2高密度影，右肺上中叶及左肺下叶微小结节，右肺上叶磨玻璃微小结节，代谢均无增高。综上，考虑Erdheim-Chester病(ECD)可能性大，行右侧股骨活组织检查，病理结果示镜下仅见零碎的骨组织及增生的纤维组织，间质细胞梭形，无明显异型；免疫组化：CD68(+)，MDM2(部分+)，SATB-2(部分+)，P53(散在+)，Ki-67(散在+)，H3.3G34W(-)，H3K36M(-)，P63(-)，CD1a(-)，CDK4(-)，P40(-)，PCK(-)。结合症状、影像学及病理检查结果，诊断为ECD，建议患者行BRAF基因DNA测序，患者拒绝行进一步检查及治疗，要求对症治疗。予甲泼尼龙每日80 mg静脉滴注，大量口服补液、利尿等对症治疗。患者神志转清醒，体温恢复正常，下肢疼痛较前减轻后出院。5个月后电话随访，患者复查血常规:WBC计数 11.58×109/L(3.50～9.50×109/L)，余正常；电解质:钾正常，钠148.1 mmol/L，氯116.8 mmol/L；CRP 23 mg/L；IL-6 8 pg/ml；ESR 37 mm/h；门诊美卓乐调整为每日20 mg口服维持，环磷酰胺0.6 g静滴，每月1次，累积剂量3 g。

图1 患者2022年6月10日全身骨显像检查结果

图2 患者2022年6月10日颅脑MRI检查结果

讨 论

ECD于1930年首次被提出，描述为“类脂肉芽肿”[1]。ECD是一种罕见的炎症性骨髓克隆性疾病，属于一组组织细胞增多症的疾病总称[2]。该病主要影响46～56岁的成人，儿童病例仅少量报道，男性发病率高于女性[3-4]。ECD的病因与发病机制尚未完全明确，Estrada-Veras等[5]的研究发现，ECD患者组织中检测到BRAFV600E突变。也有少数研究该病与炎症的关系，ECD患者的促炎细胞因子和趋化因子水平升高，尤其是干扰素-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、肿瘤坏死因子(TNF)和单核细胞趋化蛋白(MCP)-1平升高。因此，ECD伴随着细胞因子和趋化因子产生增加，损伤器官及组织。高达80%的患者发生全身性炎症，主要表现为CRP升高[4]。而本例患者存在IL-6、CRP升高，与相关研究结果一致。

ECD可引起多器官受累，最常受累的是骨骼，80%～95%的病例中都出现股骨受累，典型的骨表现是双侧骨增厚或主要长骨干骺端和骨干的骨硬化[3-4]。本例患者首发症状为骨痛及关节疼痛，影像学表现也主要累及双侧对称性长骨骨干及关节，与文献报道相符。ECD最常见的心血管表现之一是主动脉壁增厚，即所谓的涂层主动脉[6]。尿崩症是神经ECD最常见的表现，抗利尿激素缺乏会导致尿崩症，其特点是多饮、多尿[7-8]。本例患者以尿崩症为首发症状就诊，早期出现多饮、多尿，低比重尿，最严重时期出现发热、昏迷及顽固性高钠血症，患者经过积极纠正内环境紊乱后，体温较前有下降趋势，神志转清醒，发热及昏迷考虑与内分泌代谢及内环境紊乱相关。也有50%患者可出现肺部受累，ECD的肺部影像学特征包括光滑的小叶间隔增厚、小结节、磨玻璃影、叶间裂增厚、斑块和薄壁囊肿[9]。本例患者PET/CT检查示患者右肺上中叶及左肺下叶微小结节，右肺上叶磨玻璃微小结节，影像学与报道病例吻合。此外，ECD还会累及腹膜后、皮肤、眼眶、睾丸、甲状腺及肾上腺等器官[3]。ECD典型的组织病理学表现为富含脂质的泡沫样，组织细胞增生，可伴有少量淋巴细胞、浆细胞、Touton巨细胞浸润及不同程度的纤维化。在免疫组织化学染色中，组织细胞标志物CD68和CD163表达阳性，而CD1a、langerin表达阴性，S-100也很少出现阳性[2,4]。结合患者临床症状、辅助检查和病理结果，诊断为ECD。

ECD目前尚无有效的治疗方式，治疗方案包括药物治疗、放疗、化疗、免疫治疗、手术、干细胞移植等，药物为首选治疗方案。相关文献显示，使用泼尼松龙并同时开始使用环磷酰胺，患者的症状、功能和影像学检查结果均有所改善，且进展速度减慢[10]。近年来随着研究进展，靶向药物取得良好的疗效，如英夫利昔单抗、IL-1受体(IL-1R)抑制剂及BRAF抑制剂被发现对ECD有一定疗效[8,11]。本例患者因自身原因，主要应用糖皮质激素治疗，对患者症状有一定疗效，并定期于门诊随诊。

ECD的预后取决与患者病变的部位、器官浸润程度及治疗反应。一项前瞻性研究报道，ECD治疗后患者的5年生存率为82.7%[12]。仍有不少患者因诊断和治疗不及时，死于ECD晚期，因此，通过学习该病例及文献复习，早期识别及诊断对ECD患者预后及疾病发展控制至关重要。