达格列净对新诊断肥胖2型糖尿病患者内脏脂肪面积的影响

向林 董靖 向光大 乐岭 张军霞

目前肥胖和2型糖尿病(T2DM)已成为全球范围内严重威胁人类健康的流行性疾病[1]，体重管理是T2DM综合治疗的重要组成部分[2]。众所周知，内脏脂肪与腹型肥胖呈高度正相关，过多的内脏脂肪堆积是导致肥胖、胰岛素抵抗及相关代谢性疾病的主要危险因素[3]。遗憾的是，迄今为止仍无安全有效的方法解决糖尿病人群的肥胖问题。相关研究表明，达格列净作为国内首个上市的钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)，除可有效降糖外[4]，还能减重、调脂、减少蛋白尿、改善胰岛β细胞功能，满足传统降糖药物未能满足的治疗需求[5-7]。本研究旨在观察达格列净治疗新诊断肥胖T2DM患者的内脏脂肪面积(VFA)变化，探究其可能的减重机制。

对象与方法

1.对象：选择2021年5月～12月在我科门诊及病房治疗的新诊断肥胖T2DM患者60例，其中男42例，女18例，年龄31～55岁，平均年龄(45.42±6.18)岁。将全部患者随机分为达格列净组(30例)及二甲双胍组(30例)。纳入标准：(1)符合2016年美国糖尿病学会公布的T2DM的诊断标准[8]；(2)糖化血红蛋白(HbAlc)≤10.0%；(3)BMI≥28 kg/m2且男性腰围(WC)≥85 cm、女性WC≥80 cm。排除标准：(1)合并糖尿病急性并发症及其他应激情况；(2)存在达格列净、二甲双胍禁忌证；(3)伴有肝肾功能异常、高血压、恶性肿瘤等疾病；(4)已服用任何药物治疗T2DM。治疗期间，达格列净组因泌尿系统感染退出1例，最终纳入29例患者，其中男21例、女8例，年龄31～55岁，平均年龄(45.10±6.87)岁；二甲双胍组因胃肠道反应退出2例，最终纳入28例患者，其中男19例、女9例，年龄35～53岁，平均年龄(45.80±5.52)岁；两组患者性别、年龄比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。其余患者治疗期间均未发生不良反应。本研究经我院伦理委员会审核批准，所有患者及亲属均签署知情同意书。

2.方法：收集所有患者的一般资料，包括性别、年龄及血压[收缩压(SBP)及舒张压(DBP)]。所有患者均由专科医生制订统一的糖尿病饮食和运动计划，达格列净组服用达格列净片(国药准字J20170040)每次10 mg、每日1次；二甲双胍组服用盐酸二甲双胍片(国药准字H20023370)每次0.5 g、每日3次；两组患者均治疗24周。采集所有患者治疗前后糖代谢[HbAlc、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2h PG)]、胰岛功能[空腹胰岛素(FINS)]、脂代谢[总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]、肥胖[BMI、WC、体脂率(PBF)和内脏脂肪面积(VFA)]及肝肾功能相关指标[ALT、AST、肌酐(SCr)、估算的肾小球滤过率(eGFR)]。计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)与胰岛素敏感指数(HOMA-β)，HOMA-IR=FINS(mU/L)×FPG(mmol/L)/22.5；HOMA-β=20×FINS(mU/L)/[FPG(mmol/L)-3.5]。记录治疗期间两组患者的不良反应发生情况。

结 果

1.两组患者治疗前后糖代谢、胰岛功能、脂代谢、肥胖及肝肾功能相关指标比较：治疗前两组患者糖代谢、胰岛功能、脂代谢、肥胖及肝肾功能相关指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患者FPG、2h PG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、BMI、WC、PBF及VFA均低于同组治疗前，HOMA-β及HDL-C均高于同组治疗前(P<0.05)；治疗后达格列净组患者HbA1c、PBF、VFA均低于同期二甲双胍组，HOMA-β高于同期二甲双胍组(P<0.05)。两组患者其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后糖代谢、胰岛功能、脂代谢、肥胖及肝肾功能相关指标比较

2.新诊断肥胖T2DM患者VFA与各因素的相关性分析：Spearman相关分析结果显示，新诊断肥胖T2DM患者VFA与BMI、WC、HbA1c、FPG、HOMA-IR、TC及PBF均呈正相关(P<0.05)，与年龄、性别、HOMA-β、2h PG、FINS、TG、LDL-C、HDL-C均无相关性(P>0.05)。见表2。

表2 新诊断肥胖T2DM患者VFA与各因素的相关性分析

讨 论

T2DM是我国常见的内分泌代谢性疾病，腹型肥胖与T2DM的关系备受关注。内脏脂肪堆积是腹型肥胖的主要特征之一，单纯以BMI作为肥胖的评价指标不够全面和客观，减重治疗还应评估患者的身体成分(尤其是内脏脂肪)的改变。因此，减轻体重、减少内脏脂肪的降糖药物是治疗肥胖T2DM患者的最佳选择[2]。目前传统降糖药物的作用机制多为胰岛素依赖的“保糖型”，无法从根源上改善人体的高糖状态，此为T2DM治疗的“痛点”。SGLT2i独特的肾脏排糖机制则直击治疗“痛点”，打破控糖困境。达格列净作为SGLT2i的代表药物之一，降糖效果明确[9]，还具有减重、调脂等有益效应[4,10-11]。二甲双胍是T2DM治疗一线用药，已被证实可减轻体重、减少内脏脂肪，因此本研究以二甲双胍为阳性对照药物，观察两者疗效差异。

本研究针对新诊断的肥胖T2DM患者，予达格列净治疗24周后发现，达格列净可全面降低FPG、2h PG和HbA1c水平，且无低血糖事件发生，与既往研究结果类似[12]，达格列净在控制FPG、2h PG方面与二甲双胍疗效相当[13]，控制HbA1c方面较二甲双胍更佳。本研究还发现，达格列净组HOMA-β高于二甲双胍组，表明达格列净对T2DM患者的胰岛β细胞功能改善作用优于二甲双胍。国内一项研究结果显示，单用二甲双胍血糖控制不佳的T2DM患者加用达格列净治疗后血糖、胰岛功能进一步得到改善[14]。达格列净等SGLT2i类药物改善胰岛功能作用被众多研究证实，其机制可能与SGLT2i增加脂肪酸氧化改善糖脂代谢、改变巨噬细胞极化状态、减轻炎症水平、促进白色脂肪组织的褐变来增加能量消耗[15]、诱导胰岛α细胞向β细胞转分化及促进胰腺导管来源的β细胞新生[16]等有关。

肥胖和T2DM都会导致脂代谢紊乱，本研究进一步分析达格列净对血脂的作用，结果发现，达格列净使TC、TG、LDL-C水平降低，HDL-C水平升高，调脂方面等效于二甲双胍，表明达格列净可改善T2DM患者的脂代谢[13-14]。达格列净等SGLT2i类药物对血脂不同成分的作用在临床试验及动物实验中同样得到证实[17-18]。与二甲双胍改善血脂谱相比，达格列净对脂代谢发挥着同样的治疗效果，且两类药物合用比单药治疗效果更为显著[13]。理想的血脂管理与其降糖、改善胰岛β细胞功能的效果吻合，此外需考虑生活方式干预对血脂的益处，说明对于新诊断的T2DM患者进行健康教育必不可少。

为探究达格列净是否影响内脏脂肪，本研究应用生物电阻抗技术测量肥胖T2DM人群的VFA、PBF，二者能够反映出人体内脂肪的含量和分布状态，与传统指标BMI相比，能够更加准确地体现身体的变化。本研究结果显示，达格列净明显降低BMI、WC，与既往报道结果一致[19-20]，同时显著降低VFA、PBF，且降低VFA及PBF效果比二甲双胍更有优势，证实达格列净可减少肥胖T2DM患者内脏脂肪，与其减重、增加胰岛素敏感性的作用吻合。本研究纳入的是新诊断的未经任何治疗的肥胖T2DM患者，很大程度地减少了混杂因素的影响，Spearman相关分析结果显示，新诊断肥胖T2DM患者VFA与BMI、WC、HbA1c、FPG、HOMA-IR、TC及PBF呈正相关，提示达格列净减少VFA源于对血糖、血脂和体重的良好控制[21]。

综上所述，达格列净减少新诊断肥胖T2DM患者的VFA疗效确切，在解决糖尿病患者的肥胖问题中比二甲双胍更具优势，但由于本研究样本量相对较少，随访时间也较短，未以安慰剂作为对照，因此所得结论还需大样本、多中心、长时间研究加以验证。