血浆中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白水平 与冠心病病变严重程度的相关性研究

孙 贤

（徐州市中心医院心血管内科，江苏 徐州 221009）

冠心病发病因素复杂，可能与年龄、血脂异常、糖尿病、超重或肥胖、不健康饮食、饮酒等因素有关，以胸闷、胸痛、活动后加重为典型症状，在动脉粥样硬化的基础上，心肌供氧与需氧量失衡是引起心肌缺血缺氧，导致冠心病发生的病理生理基础，而中性粒细胞参与这一炎症反应[1]。中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）属于小分子分泌性蛋白，由中性粒细胞激活后释放入血，在巨噬细胞和心肌细胞中均有表达，并可与基质金属蛋白酶-9（MMP-9）结合，阻断MMP-9与金属蛋白酶组织抑制剂-1（TIMP-1）结合，使MMP-9蛋白水解酶活性增强，参与不稳定动脉粥样硬化斑块形成，可能影响心血管疾病的发生、进展[2]。Gensini积分是根据造影结果定量评定每支冠脉血管病变狭窄程度，评分越高表示患者冠脉病变越严重[3]。为进一步评估NGAL与冠心病病变严重程度的相关性，本研究选取了68例冠心病患者及50例经冠脉造影检测正常的人群，对其进行血浆NGAL水平检查，并对其进行分析，旨在为临床诊治冠心病提供新的思路，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年5月至2022年5月就诊于徐州市中心医院的68例冠心病患者（其中单支病变28例，双支病变17例，三支病变23例）进行前瞻性研究，按照临床症状与造影结果分为稳定型心绞痛（stable angina pectoris，SAP）组（33例）与急性冠脉综合征（acute coronary syn-drome，ACS）组（35例），另选择50例同期因胸痛、胸闷入院且经冠脉造影检测正常的人群，将其设为对照组。其中对照组研究对象中男性34例，女性16例；年龄50～79岁，平均（62.21±4.38）岁；体质量指数（BMI） 18～29 kg/m2，平均（23.41±2.10） kg/m2；合并症：高血压32例，糖尿病10例。SAP组患者中男性23例，女性10例；年龄51～78岁，平均（62.45±4.46）岁；BMI 18.5～28.5 kg/m2，平均（23.42±2.14） kg/m2；合并症：高血压22例，糖尿病8例。ACS组患者中男性23例，女性12例；年龄52～81岁，平均（62.51±4.50）岁；BMI 19～28.5 kg/m2，平均（23.51±2.12） kg/m2；合并症：高血压25例，糖尿病9例。3组研究对象一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。纳入标准：68例冠心病患者均符合《临床冠心病诊断与治疗指南》[4]中的相关诊断标准者；均经冠状动脉造影检查确诊者，至少有1根冠状动脉狭窄≥ 50%；存在胸闷、胸痛等症状者等。排除标准：存在自身免疫性疾病者；有器官移植病史者；有感染性疾病者；合并严重心力衰竭疾病者；合并恶性肿瘤者；行腹膜透析、血液透析治疗者等。本研究经院内医学伦理委员会审核批准，且所有纳入研究的对象均已签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 血浆指标检测 所有研究对象采血前均禁食8～10 h，采集其空腹外周静脉血5 mL，抗凝后于室温下静置30 min，以4 000 r/min的转速离心5 min，提取血浆，保存于 -80 ℃环境中待检。使用酶联免疫吸附实验法测定血浆NGAL水平，试剂盒购自丹麦Bio Porto公司。

1.2.2 冠脉血管病变程度 根据所有研究对象动脉造影结果，采用Gensini积分系统[5]定量评定冠脉血管病变程度，狭窄程度为0%～25%为1分；26%～50%为2分，51%～75%为4分，76%～90%为8分，91%～99%为16分，100%为32分；病变部位×相应系数（右冠状动脉近、中、远段和后降支均×1；左回旋支近段×2.5，中段×1.5，远段和后降支均×1，后侧支×0.5；第一对角支×1；第二对角支×0.5；左前降支近段×2.5，中段×1.5，远段×1；左主干病变×5），Gensini总分为各节段冠脉评分之和。

1.3 观察指标 ①比较对照组、SAP组、ACS组3组研究对象血浆NGAL水平与Gensini总分的差异。②比较不同病变支数冠心病患者血浆NGAL水平与Gensini总分的差异。③采用Pearson分析血浆NGAL水平与Gensini总分之间的相关性。④绘制受试者工作特征曲线（ROC）分析血浆NGAL评估冠心病病变严重程度的价值。

1.4 统计学方法 应用SPSS 21.0统计学软件分析数据，计量资料采用(±s)表示，两组比较采用t检验，多组间比较用单因素方差分析；相关性分析用Pearson分析，用Medcalc软件对数据行ROC曲线分析，并计算曲线下面积（AUC），AUC ＞ 0.9时提示准确性较高，0.7～0.9时提示有一定准确性，0.6～0.7时提示准确性较低，＜ 0.5提示无诊断价值，越接近于1提示诊断准确性越高。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组研究对象血浆NGAL水平与Gensini总分比较 ACS组患者血浆NGAL水平与Gensini总分均高于SAP组、对照组，且SAP组高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 3组研究对象血浆NGAL水平与Gensini总分比较( ±s)

表1 3组研究对象血浆NGAL水平与Gensini总分比较( ±s)

注：与对照组比，*P＜0.05；与SAP组比，#P＜0.05。NGAL：中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白；SAP：稳定型心绞痛；ACS：急性冠脉综合征。

组别 例数 血浆NGAL(ng/mL) Gensini总分(分)对照组 50 25.89±4.67 3.10±0.89 SAP组 33 34.10±5.08* 20.52±3.76*ACS组 35 42.82±6.95*# 38.10±6.80*#F值 96.533 708.816 P值 ＜0.05 ＜0.05

2.2 不同病变支数冠心病患者血浆NGAL水平、Gensini总分比较 三支病变患者血浆NGAL水平与Gensini总分均高于单、双支病变者，且双支病变患者高于单支病变者，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 不同病变支数冠心病患者血浆NGAL水平、 Gensini总分比较( ±s)

表2 不同病变支数冠心病患者血浆NGAL水平、 Gensini总分比较( ±s)

注：与单支病变比，△P＜0.05；与双支病变比，▲P＜0.05。

病变支数 例数 血浆NGAL(ng/mL) Gensini总分(分)单支病变 28 27.15±4.88 19.65±3.45双支病变 17 39.74±6.05△ 27.42±7.85△三支病变 23 48.66±7.78△▲ 42.61±5.67△▲F值 75.516 108.761 P值 ＜0.05 ＜0.05

2.3 血浆NGAL水平与Gensini总分相关性分析 经Pearson分析显示，血浆NGAL水平与Gensini总分呈正相关（r= 0.742，P＜0.05）。

2.4 血浆NGAL水平评估冠心病病变严重程度的价值 经ROC曲线分析血浆NGAL水平对冠心病病变严重程度的评估价值发现，AUC为0.951，95%CI值为0.903～0.998，灵敏度为91.30%，特异度为77.80%，见图1。

图1 血浆NGAL水平评估冠心病病变严重程度的ROC曲线图

3 讨论

冠心病是因冠状动脉受多种因素影响而出现粥样硬化，促使血管管腔狭窄甚至闭塞，或冠状动脉壁出现粥样硬化，降低冠状动脉血流量，减少冠状动脉供应心肌的血量，促使心脏缺血，可导致心肌缺乏营养、萎缩，促使其发生痉挛，引起心排血量减少、心律失常，进而诱发心力衰竭，甚至死亡[6]。冠心病具有治疗难度大、发病率高、预后较差等特点，早期准确评估患者冠状病变严重程度，指导临床制定相应的治疗措施干预，对改善患者预后至关重要[7]。

炎症反应与动脉粥样硬化发生、斑块破裂关系密切，而动脉粥样硬化斑块破裂在冠心病发生、进展中扮演着重要的作用。NGAL在中性粒细胞、肾小管上皮细胞、平滑肌细胞中正常表达，而血液中NGAL的提升与动脉粥样硬化、肾衰竭等系统性炎症反应相关，其可与细胞表面的受体相互作用，生物功能多样化，可参与细胞分化、胚胎发育、免疫与炎症反应、信号转导、细胞凋亡、肿瘤形成与转移等多种病理生理过程，相关研究表明，冠状动脉病变程度、冠状动脉粥样斑块稳定性均与血液中NGAL相关，其与冠心病的发生呈显著的正相关关系[8-9]。Gensini评分是评估冠脉病变程度的常用指标，判断结果相对真实、客观，可根据冠脉造影结果评估出患者血管狭窄 程度。

本研究中，ACS组患者血浆NGAL水平与Gensini总分均高于SAP组、对照组，且SAP组高于对照组；三支病变患者血浆NGAL水平与Gensini总分均高于单、双支病变者，且双支病变患者高于单支病变者，这表明血浆NGAL水平与冠心病患者粥样斑块的稳定性及病情严重程度均呈正相关，且可随着病变支数的增加而升高。血浆NGAL能够调节炎症反应，在血管损伤早期，MMP-9的蛋白降解作用可能是血管损伤修复的重要基础，后期由于炎症的持续刺激及应激产生大量NGAL，可增强基质金属蛋白酶活性，使斑块不稳定，易于破裂，进而导致冠心病患者病情逐渐加重，发生ACS[10-11]；而本研究中通过Pearson分析显示，血浆NGAL水平与Gensini总分呈正相关，也更进一步证明了血浆NGAL水平与冠心病患者病情严重程度具有显著的相关性。

此外，本研究通过ROC曲线分析血浆NGAL水平对冠心病病变严重程度的评估价值发现，AUC为0.951，95%CI值为0.903～0.998，灵敏度为91.30%，特异度为77.80%，表明冠心病患者NGAL水平明显增高，其可作为预测冠心病病变严重程度的一个新的生物标志物。NGAL可结合MMP-9，抑制MMP-9与TIMP-1的结合，保护MMP-9酶的活性，抑制MMP-9失活，延长胶原降解时间，降低斑块稳定性，进一步引起心肌梗死或不稳定型心绞痛等急性心血管事件，加重患者病情严重程度[12]。但冠状动脉斑块破裂时可引起心肌细胞缺血、坏死，随着白细胞介素-1 （IL-1）、内皮素-1（ET-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等各种促炎分子刺激，可增加机体NGAL表达；而NGAL还可促使核因子κB（NF-κB）通路活化，并促使TNF-α、白细胞介素-6（IL-6）等多种炎症介质释放，致使免疫细胞极化，加剧机体炎症反应，形成恶性循环，导致患者心肌损伤加重，也会加重患者病情严重程度[13-14]。

综上，冠心病患者NGAL水平明显增高，且其水平会随着患者病变程度增加而升高，可将其作为评估冠心病患者病变严重程度的常用指标；但受本研究样本量及观察指标少的因素影响，可能导致结果存在一定偏倚，后期仍待临床扩大样本量与观察内容，进一步对比分析。