沙库巴曲缬沙坦对老年慢性心力衰竭患者 心室重构与心功能的影响

吴汉奇，罗坤禄，陈庆研

（1.汕尾市人民医院心血管内科；2.汕尾市人民医院重症监护室，广东 汕尾 516600）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是临床常见病症，该病是各种心脏疾病进展的终末阶段，也是心血管疾病患者死亡的主要因素。近年来，随着我国人口老龄化的不断加重，CHF患病率也呈逐渐上升趋势，已成为威胁国人身心健康的公共健康问题[1]。目前临床多采用螺内酯、β受体阻滞剂、降压等常规治疗来改善CHF患者的临床症状，其中螺内酯是一种醛固酮受体拮抗剂，能够对抗血管紧张素转换酶抑制剂产生的“醛固酮逃逸”现象，进而产生抑制心室重构的作用；同时其可竞争性抑制醛固醇，激活交感神经，减少钾离子、镁离子排泄，以达到利尿效果，从而减轻患者心脏负担，缓解下肢水肿[2]。沙库巴曲缬沙坦中包括了沙库巴曲与缬沙坦两种成分，其是一种血管紧张素受体阻滞剂与脑钠肽酶抑制剂的复合物，同时也属于血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）的一种，可对血管紧张素Ⅱ的形成起到抑制作用。也有研究报道，其与螺内酯联用，可起到协同作用，达到降压、利尿、抑制心室重构的效果[3]。本研究旨在探讨沙库巴曲缬沙坦联合螺内酯治疗对老年CHF患者心室重构及心功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以随机数字表法将汕尾市人民医院2020年6月至2022年2月收治的老年CHF患者150例分为两组，每组75例。对照组中男、女患者分别为46、29例；年龄60～85岁，平均（71.25±5.32）岁。研究组中男、女患者分别为45、30例；年龄60～85岁，平均（72.15±5.16）岁。对比两组患者一般资料，差异无统计学意义（P＞0.05），可行组间对比。纳入标准：符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[4]中的诊断标准者；合并阵发性夜间呼吸困难或端坐呼吸，颈静脉波动增强，左室顺应性减低或心脏扩大，心尖部闻及第三心音奔马律及尿量减少、双下肢水肿等临床表现者；经心电图、颈胸超声心动图等检查确诊者；左室射血分数（LVEF） ＜ 40%者等。排除标准：心源性休克者；因酗酒或全身性疾病所致的继发性心力衰竭者；合并恶性肿瘤、血液性疾病者；对螺内酯、沙库巴曲缬沙坦等药物过敏者等。院内医学伦理委员会已批准本研究，所有患者均对本研究的实施方法、义务与权利、收益及风险已有详细了解，并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 均给予所有患者控制原发疾病、β受体阻滞剂、强心等常规对症治疗。同时予以对照组患者口服20 mg的螺内酯片（杭州民生药业股份有限公司，国药准字H33020070，规格：20 mg/片）治疗，1次/d。研究组患者口服50 mg的沙库巴曲缬沙坦钠片（Novartis Pharma Stein AG，注册证号J20171054，规格：100 mg/片）治疗，2次/d，后依据患者实际情况对药物剂量进行调整，直至200 mg/次，2次/d的剂量维持。两组均治疗6个月。

1.3 观察指标 ①临床疗效。其中显效：治疗后，临床症状（呼吸困难、双下肢水肿等）明显改善，美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级[5]改善2级及以上；有效：临床症状（呼吸困难、双下肢水肿等）有所减轻，且NYHA心功能分级改善1级；无效：临床症状（呼吸困难、双下肢水肿等）及NYHA心功能分级与治疗前比无变化；恶化：上述临床症状较治疗前加重，NYHA心功能分级下降1级及以上[4]。总有效率=显效率+有效率。②心功能分级。均于治疗前后采用NYHA心功能分级评估，其中Ⅰ级：日常活动不受限，一般体力活动不引发心悸、疲乏、呼吸困难等心功能不全症状；Ⅱ级：日常活动轻度受限，一般活动可引发乏力、心悸等表现；Ⅲ级：日常活动受限明显，轻微活动即可出现乏力、呼吸困难等表现；Ⅳ级：在不活动、休息的情况下也可出现胸闷、乏力、呼吸困难等表现，患者不能从事任何体力活动。③心功能指标。采用超声心动图检测患者治疗前后LVEF、左室收缩末期内径（LVESD）、左室舒张末期内径（LVEDD），并记录患者治疗前后的6 min步行实验（6 MWT），嘱患者在平面路尽量快步行走，记录其6 min内步行距离。④血清学指标。分别于治疗前后，采集患者空腹静脉血（5 mL）并进行离心（2 500 r/min，10 min）分离后取血清，采用酶联免疫吸附法检测N- 末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、心肌肌钙蛋白T（cTnT）、超敏 -C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、Ⅲ型前胶原氨基端肽（P ⅢNP）水平。⑤不良反应。统计治疗期间患者所出现的不良 反应。

1.4 统计学方法 应用SPSS 20.0统计学软件分析数据，计数资料（总有效率、NYHA心功能分级，头晕、低血压、咳嗽等不良反应总发生率）以[ 例(%)]表示，采用χ2检验；计量资料（LVEF、LVESD、LVEDD、6 MWT、 NT-proBNP、cTnT、hs-CRP、TNF-α、P ⅢNP水平）均符合正态分布且方差齐，以(±s)表示，采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 研究组患者临床总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[ 例(%)]

2.2 两组患者NYHA心功能分级比较 治疗后两组NYHA心功能Ⅰ级与研究组NYHA心功能Ⅱ级的患者占比均较治疗前显著升高，且研究组显著高于对照组，治疗后研究组NYHA心功能Ⅲ、Ⅳ级的患者占比均较治疗前显著降低，且均显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者NYHA心功能分级比较[ 例(%)]

2.3 两组患者心功能指标比较 治疗后两组患者LVEF均较治疗前显著升高，LVESD、LVEDD均较治疗前显著缩小，6 MWT均较治疗前显著延长，且较对照组，研究组患者LVEF升高，LVESD、LVEDD减小，6 MWT延长，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者心功能指标比较( ±s)

表3 两组患者心功能指标比较( ±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。LVEF：左室射血分数；LVESD：左室收缩末期内径；LVEDD：左室舒张末期内径；6 MWT：6 min步行实验。

组别 例数LVEF(%) LVESD(mm) LVEDD(mm) 6 MWT(m)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 75 33.25±5.24 45.17±5.36* 48.57±3.52 45.51±1.26* 61.52±5.34 56.35±4.15*181.24±21.32 295.63±15.43*研究组 75 33.51±5.48 51.24±3.25* 47.99±3.48 39.62±0.29* 61.83±5.41 50.11±0.21*183.24±21.11 361.24±14.28*t值 0.297 8.386 1.015 39.452 0.353 13.005 0.577 27.026 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 两组患者血清学指标比较 与治疗前比，治疗后两组患者各项血清学指标水平均显著降低，且研究组显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者血清学指标比较( ±s)

表4 两组患者血清学指标比较( ±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。NT-proBNP：N- 末端B型利钠肽原；cTnT：心肌肌钙蛋白T；hs-CRP：超敏 -C反应蛋白；TNF-α：肿瘤坏死因子 -α；P ⅢNP：Ⅲ型前胶原氨基端肽。

组别 例数NT-proBNP(pg/mL) cTnT(μg/L) hs-CRP(mg/L) TNF-α(ng/L) P ⅢNP(μg/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组75 4 015.32±812.51 2 654.12±121.34*0.20±0.03 0.14±0.05*13.62±2.15 8.62±1.02*30.25±4.14 19.62±3.21*10.21±3.26 8.96±0.47*研究组75 3 999.15±812.14 2 014.31±65.24*0.19±0.04 0.12±0.02*13.25±2.16 4.12±0.62*29.68±4.57 11.24±2.16*10.41±3.17 6.01±0.04*t值 0.121 40.220 1.732 3.216 1.051 32.649 0.801 18.757 0.381 54.161 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 两组患者不良反应发生情况比较 治疗期间，对照组患者出现3例头晕，1例低血压，1例咳嗽，不良反应总发生率为6.67%（5/75）；研究组患者出现2例头晕，1例低血压，不良反应总发生率为4.00%（3/75）。两组间比较，差异无统计学意义（χ2= 0.132，P＞0.05）。

3 讨论

CHF是多种心血管疾病终末期表现，呼吸困难、乏力等均是该病患者的主要临床表现，病程较长，且多累及脏器受损，病死率高，预后差[6]。故针对老年CHF患者需尽早采取有效的治疗措施，以促进患者预后恢复。螺内酯具有竞争性拮抗醛固酮的作用，可与醛固酮在远曲小管远端及集合管处竞争受体，以此来阻断醛固酮与受体结合，从而减少远曲小管对钠的重吸收，达到保钾排钠的目的[7]。但研究表明，对于CHF的治疗，不能仅以改善其临床症状为目标，更应重视对肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮与交感神经系统的拮抗，通过对神经内分泌激素的拮抗，来抑制其被激活，进而达到逆转或延缓心室重构的目的[8]。

沙库巴曲缬沙坦可同时对神经和内分泌两个系统发挥作用，由于其是由血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的缬沙坦与脑啡肽酶抑制剂两部分组成，因此，相较于单独的脑钠肽酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）类药物，沙库巴曲缬沙坦更能减轻患者心肌纤维化与心肌肥厚[9]。刘艳梅等[10]的研究中，通过对比观察螺内酯联合缬沙坦与螺内酯联合沙库巴曲缬沙坦的疗效发现，后者联合治疗总有效率可达85.37%，表明螺内酯联合沙库巴曲缬沙坦可加强对CHF患者心室重构的抑制，起到改善心功能的作用。同时，本研究中，采用沙库巴曲缬沙坦联合螺内酯治疗的研究组患者治疗后的总有效率显著高于对照组，且研究组NYHA心功能Ⅰ、Ⅱ级的患者占比及LVEF水平均显著高于对照组，NYHA心功能Ⅲ、Ⅳ级的患者占比均显著低于对照组，LVESD、LVEDD均显著小于对照组，6 MWT长于对照组。究其原因可能是，沙库巴曲缬沙坦可通过抑制脑啡肽酶活性，减少利钠肽降解，起到扩张血管、降低血压、抑制心肌肥厚的作用，继而降低心脏前后负荷，抑制心室重构，达到改善心功能的目的。

NT-proBNP是由心室肌细胞分泌，在CHF中，受心脏容量负荷与压力负荷的增加，导致心肌细胞受到牵引，进而导致NT-proBNP相应升高；cTnT是心肌细胞损伤的特异性标志物，可反映CHF的严重程度[11]。沙库巴曲缬沙坦与螺内酯联合使用，可起到协同作用，加强拮抗垂体后叶加压素与交感神经的保钠、保水、升压作用，从而使心脏前负荷压力降低，使肾脏血流动力学恢复平衡，抑制心肌间质纤维化，发挥更为持久的保护心功能作用[12]。本研究中，治疗后研究组患者NT-proBNP、cTnT水平均较对照组显著降低。CHF患者多存在明显的心肌细胞坏死，血管内皮损伤等病理改变，从而可增加促炎因子的分泌，提高hs-CRP、TNF-α等炎症因子的表达，进而加速心室重构，促进疾病进展；且P ⅢNP可造成心肌细胞凋亡与心肌纤维化，导致心肌舒张收缩功能异常[13]。而沙库巴曲缬沙坦同时是一种双靶点的抗心衰药物，可以对血管紧张素Ⅱ的释放产生抑制，进而影响醛固酮、儿茶酚胺等的释放，起到调节氧自由基、内皮素、收缩血管的作用；同时其与螺内酯合用，可显著改善心肌细胞能量代谢，减轻缺血再灌注损伤，进而抑制血清炎症因子与纤维化标志物的表达，具有抗炎与抗纤维化作用[14]。本研究中，治疗后研究组患者血清hs-CRP、TNF-α、P ⅢNP水平均较对照组显著降低，进而证实了采用沙库巴曲缬沙坦联合螺内酯治疗老年CHF患者，可有效减轻其机体炎症反应，抑制心肌纤维化。同时本研究中还观察了两组间用药的安全性，经对比发现，组间药物不良反应总发生率差异无统计学意义，进一步证实沙库巴曲缬沙坦联合螺内酯具有协同作用，可在提升治疗效果的基础上，不增加不良反应的发生，具有一定的安全性。

综上，沙库巴曲缬沙坦联合螺内酯治疗老年CHF，可有效减轻患者机体炎症反应，抑制心肌纤维化及其心室重构，进一步改善心功能，且安全性良好，值得临床借鉴。