沙库巴曲缬沙坦治疗高血压患者的临床疗效▲

李颖 顾秀峰 李焕明 李玉明 胡金朋*

1 天津市第四中心医院心内科，天津市 300140；2 武警特色医学中心研究部，天津市 300162

高血压为当前临床中一种较常见的终身性疾病，多发于中老年人群。近年，伴随人们饮食结构、生活方式的改变，高血压患者数量呈现增多趋势：2012年全国18岁及以上人群的高血压患病率高达25.2%，《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)》[1]显示，2019年高血压患病率与2015年相比有所上升。高血压患者多合并有不同程度的脂质代谢异常、炎症反应、血小板功能因子水平异常，且这些指标的变化还易使机体处于一种高凝状态，从而影响机体内分泌功能，对血管内皮细胞造成伤害，引发血流速减慢，形成恶性循环，使病情加重。炎症反应在高血压的发生、发展中发挥了重要作用，炎症因子的过表达又能增加机体纤溶酶原激活物抑制物(plasminogen activator inhibitor，PAI)表达，损伤血管内皮细胞，诱发高血压，促进病情进展。

目前临床对于高血压常使用药物治疗，但单药治疗效果有限。沙库巴曲缬沙坦是一种新型化合物，由血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲合成，是一种治疗心脑血管疾病的创新药物，其在2018年被列为心力衰竭治疗Ⅰ类推荐药物[2]。近年，许多研究[3-4]指出，沙库巴曲缬沙坦在治疗高血压方面，也有不错的效果，且降压效果较单纯奥美沙坦、缬沙坦更优，安全性基本相当。本研究探讨沙库巴曲缬沙坦治疗高血压患者的临床效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年11月至2021年11月武警特色医学中心收治的90例高血压患者作为研究对象。纳入标准：(1)符合高血压诊断标准[5]；(2)高血压分级均为2级；(3)近1个月内未服用降压药物；(4)患者均对本次研究知情，且均签署同意书。排除标准：(1)继发性高血压(如由肾上腺肿瘤、甲状腺功能亢进等疾病所引起的高血压)患者；(2)严重脏器(如心、肾、肺等)功能障碍者；(3)合并有血液、免疫系统疾病者；(4)伴有恶性肿瘤、精神类疾病者；(5)合并急性脑血管病、心肌梗死等者；(6)治疗依从性差者；(7)对本研究所用药物过敏者。采用随机数字表法将其分成对照组和研究组，每组45例。两组患者临床资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 两组临床资料的比较

1.2 方法 对照组：给予单纯硝苯地平控释片(德国拜耳，国药准字J20180025)治疗，口服，30 mg/次，1次/d。研究组：给予沙库巴曲缬沙坦(瑞士诺华，国药准字J20190001)治疗，口服，100 mg/次，2次/d。两组均治疗4周。

1.3 观察指标 比较两组临床疗效、动态血压、血浆抗凝指标水平、血浆炎性因子水平、血管内皮功能、不良反应发生情况。

1.3.1 临床疗效 治疗4周后，参考《中药新药临床研究指导原则》[6]，结合本研究实际制定疗效判定标准评估两组患者疗效：患者的症状、体征在治疗后均基本消失或得到明显改善，收缩压、舒张压恢复正常，或者收缩压降幅≥30 mmHg，舒张压降幅≥20 mmHg，为显效；患者的症状、体征在治疗后均得到一定改善，收缩压降幅≥20 mmHg，舒张压降幅≥10 mmHg，为有效；患者的体征、症状在治疗后没有变化或出现恶化，为无效。

1.3.2 动态血压 分别于治疗前、治疗4周后，采用无创性便携式动态血压监测仪(美国FLUKE公司，BP Pump2)测定患者24 h平均收缩压(24h mean systolic blood pressure，24hMSBP)、24 h平均舒张压(24h mean diastolic blood pressure，24hMDBP)，每15 min测量1次，确保有效率≥80%。

1.3.3 血浆抗凝指标 分别于治疗前、治疗4周后清晨采集两组患者空腹静脉血8 mL，3 000 r/min离心15 min(常州市凯航仪器有限公司，GDXL-16D型离心机)，取血浆，使用全自动生化分析仪(瑞士罗氏，combas 6000型)及其配套试剂实施测定。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定血浆血小板α-颗粒膜蛋白(α-granule membrane protein，GMP)-140水平；采用发色底物法检测血浆组织型纤溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator，t-PA)、PAI水平。

1.3.4 血浆炎性因子 分别于治疗前、治疗4周后清晨采集两组患者空腹静脉血8 mL，3 000 r/min离心15 min，取血浆，采用酶联免疫吸附法测定肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白细胞介素(interleukin，IL)-6水平，应用免疫比浊法测定C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平。

1.3.5 血管内皮功能 分别于治疗前、治疗4周后清晨采集两组患者空腹静脉血8 mL，3 000 r/min离心15 min，取血浆，采用酶联免疫吸附法测定内皮素(endothelin，ET)、一氧化氮(nitric oxide，NO)水平。

1.3.6 不良反应 治疗4周后比较患者头晕、恶心呕吐、便秘等不良反应的发生情况。

1.4 统计学分析 采用SPSS 24.0软件进行统计学分析。计量资料采用(x±s)表示，两组间均数比较采用t检验；等级资料比较采用秩和检验；计数资料采用频数和百分数表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效的比较 治疗4周后， 研究组的临床疗效优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效的比较

2.2 两组动态血压指标的比较 治疗前，两组24hMDBP比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，两组24hMSBP与24hMDBP均降低(均P<0.05)，且研究组24hMDBP低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组动态血压指标的比较 (x±s，mmHg)

2.3 两组治疗前后血浆抗凝指标水平的比较 治疗前，两组血浆血小板GMP-140、t-PA、PAI水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗4周后，两组血浆血小板GMP-140、PAI水平均降低，而t-PA水平均升高，且研究组血浆血小板GMP-140、PAI水平均低于对照组，t-PA水平高于对照组(均P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后血浆抗凝指标水平的比较 (x±s)

2.4 两组血浆炎性因子水平的比较 治疗前，两组血浆TNF-α、IL-6、CRP水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗4周后，两组血浆TNF-α、IL-6、CRP水平均降低，且研究组上述指标水平均低于对照组(均P<0.05)。见表5。

表5 两组血浆炎性因子水平的比较 (x±s)

2.5 两组血管内皮功能的比较 治疗前，两组血浆ET、NO水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗4周后，两组血浆ET水平均下降，血浆NO水平均升高，且研究组血浆ET水平低于对照组，血浆NO水平高于对照组(均P<0.05)。见表6。

表6 两组血管内皮功能的比较 (x±s)

2.6 两组不良反应发生情况的比较 治疗期间，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表7。

表7 两组不良反应发生情况的比较 [n(%)]

3 讨 论

高血压是当前临床中一种有着较高发病率的慢性病，同时还是多种心脑血管病的重要诱因，血压长时间处于异常状态会对机体心、脑、肾等重要脏器的结构与功能造成损伤，最终导致这些脏器出现不同程度的功能异常[7]。

当前，临床多采用降压药物来治疗高血压，最常用药物为二氢砒啶类钙离子通道拮抗剂硝苯地平缓释片，当此药进入机体后，其可抑制钙离子的跨膜转运(进入平滑肌细胞、心肌细胞)，从而有效地控制心肌的异常收缩，减少心肌耗氧，加速外周血管的扩张，最终达到降血压的目的[8]。但需要指出的是，对于部分高血压患者而言，单纯给予一种药物治疗较难获得理想效果，且在停药之后，许多患者还会出现复发的情况。因此，需要积极找寻更为有效且妥当、实用的治疗方案。有研究报告[9]强调，在硝苯地平缓释片的治疗基础上，加用沙库巴曲缬沙坦治疗，能够获得理想效果，且安全性高。

沙库巴曲缬沙坦实为一种血管紧张素受体阻滞剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物，由沙库巴曲、缬沙坦按照1 ∶1的比例制成。口服此药后，沙库巴曲缬沙坦会在机体内快速分解成更加容易吸收的沙库巴曲和缬沙坦，其中沙库巴曲能够被机体中的特定酯酶水解，从而形成活性脑啡肽酶抑制剂LBQ657，进而抑制利尿钠肽的降解，促进机体利尿钠肽水平的提升[10]；而当利尿钠肽水平提升后，经蛋白激酶的途径达到抗纤维化、利尿、舒张血管等作用；此外，利尿钠肽还能够抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性，减少水钠潴留，抑制交感神经活性，最终达到降血压的效果。缬沙坦能够阻断血管紧张素Ⅱ1型受体进而起到抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统效应，达到降压的目的。沙库巴曲缬沙坦可把脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂结合，使其彼此协调，从而达维持水钠平衡和控制血压的效果。

有研究报告[11]，采用24 h动态血压监测高血压患者的血压平均值可以更好地评估降压药物的治疗效果。有研究[12]发现，沙库巴曲缬沙坦能够通过抑制交感神经活性、改善内皮功能、调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统等，达到降压的目的。本研究结果显示，较之对照组，研究组的24hMDBP更低，治疗效果更好，降压效果更理想。

有研究报告[13]，当机体长期处于高血压状态时，患者血浆会变黏稠，从而影响血运，致使血压进一步升高。本研究中，与对照组相比，研究组血浆血小板GMP-140、 PAI水平更低，而血浆t-PA水平更高。PAI、t-PA均由血管内皮细胞合成、释放：PAI可以调节血浆纤溶活性，在血小板活化过程中，能够伴随颗粒内容物的释放而进入到血浆当中；t-PA可以活化纤溶酶原，使之成为纤溶酶，从而降解纤维蛋白。因此，本文结果可证实沙库巴曲缬沙坦在调节血浆黏度方面具有积极作用。

有学者[14]发现，沙库巴曲缬沙坦在改善机体血浆炎性因子方面有突出效能。TNF-α多由活化巨噬单核细胞所合成，能够使炎症部位的白细胞加速活化、聚集，并且还会释放血小板因子，诱导单核细胞，使其释放大量的IL-6，从而对内皮细胞造成损伤，促进平滑肌细胞增殖，使血管阻力增大，升高血压水平。CRP是一种由肝脏分泌的急性反应性蛋白，当机体发生炎症反应或受损时，其水平便会升高，能够与炎症反应中的纤溶蛋白酶对抗。有研究[15]发现，CRP能够增加血管当中的内皮细胞数量，从而增加动脉内膜的厚度，最终致使动脉粥样硬化发生。本研究中，治疗4周后研究组的血浆TNF-α、IL-6、CRP水平均低于对照组，表明沙库巴曲缬沙坦在改善患者的炎症反应方面，效果更理想。

ET能够调控心血管功能，不仅能使血管张力维持在正常状态，而且还可对血管收缩能力实施调控。NO在促进、稳定血管内皮功能方面，起到重要作用，其含量降低可提示血管内皮功能异常。本研究中，治疗4周后，与对照组相比，研究组的血浆ET水平更低，而血浆NO水平更高。这表明沙库巴曲缬沙坦能够促进血管内皮功能的改善，加速NO的合成，抑制ET的合成，从而使患者血压处于稳定状态。另外，本研究中，两组不良反应发生率差异无统计学意义，提示沙库巴曲缬沙坦不会增加患者不良反应，安全性高。

综上，沙库巴曲缬沙坦治疗高血压，效果理想，且安全性突出，其不仅能减少血压波动、降低全天血压水平，实现平稳减压，而且还能更好地改善机体血浆黏度、炎症反应和血管内皮功能，值得临床推广。