雌孕激素替代疗法联合阿普唑仑片治疗围绝经期综合征伴焦虑障碍的效果*

卢香连 邹方强 彭洪 伍海艳 邱吉明

围绝经期指妇女绝经期前后，从生育期过渡到老年期。围绝经期综合征也叫更年期综合征，其症状为卵巢功能衰退导致的中枢神经调节紊乱及神经心理症状异常等，主要表现为月经紊乱、骨质疏松等[1]。围绝经期妇女躯体不适，易出现焦虑、易激惹、烦躁等情绪，引发焦虑抑郁障碍，影响机体激素水平。临床治疗围绝经期综合征伴焦虑障碍可从分别治疗围绝经期综合征、焦虑障碍开始，为患者实施雌孕激素替代疗法，一般来说是补足雌孕激素。既往研究证实，雌孕激素替代疗法可调节激素状态，缓解围绝经期综合征症状，但长期应用会增加阴道出血、乳房肿胀等不良反应发生风险[2]。阿普唑仑片为苯二氮类药物，可有效防治焦虑。目前通过为患者采取雌孕激素替代疗法联合阿普唑仑片治疗围绝经期综合征伴焦虑障碍的研究较少。本试验通过对赣州市第三人民医院妇产科门诊或住院收治的70 例围绝经期综合征患者进行研究，进而明确雌孕激素替代疗法联合阿普唑仑片治疗围绝经期综合征伴焦虑障碍的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一 般资料 选取2019 年1 月-2020 年12 月本院妇产科门诊或住院收治的70 例围绝经期综合征伴焦虑障碍患者。纳入标准：（1）均符合文献[3]《中华妇产科学》中更年期综合征临床诊断标准，月经紊乱＞3 个月或停经；（2）符合文献[4]《精神障碍诊断与统计手册》中焦虑障碍诊断标准。排除标准：（1）严重器质性疾病；（2）既往行卵巢、子宫切除术，不明原因致阴道流血未愈；（3）入组前服用激素；（4）药物过敏。采用随机数字表法将患者分为观察组与对照组，每组35 例。本研究经本院伦理委员会同意批准，患者及家属均已知晓本研究并已签署知情同意书。

1.2 方法 对照组采用雌孕激素替代疗法，给予戊酸雌二醇片（生产厂家：拜耳医药保健有限公司广州分公司，批准文号：国药准字J20030089，规格：1 mg）口服，1 mg/d，连续用药21 d。从治疗第12 天开始加服地屈孕酮片（达芙通，生产厂家：Abbott Biologicals B.V.，批准文号：国药准字HJ20170221，规 格：10 mg），10 mg/次，2 次/d，连续用药10 d。28 d 为一个周期，持续治疗3 个周期。

观察组在对照组的基础上加用阿普唑仑片（生产厂家：湖南洞庭药业股份有限公司，批准文号：国药准字H43020578，规格：0.4 mg）口服，0.4 mg/次，1 次/d，连续治疗3 d 后可酌情按需增加用量，最大剂量0.8 mg/d。治疗时间为3 个月。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组临床疗效：参照更年期综合评分法（Kupperman 评分）明确患者围绝经期病症情况，总分0～51 分，轻度：15～20 分，中度：21～35 分，重度：＞35 分，分 数越高症状越严重[5]。根据评分治疗效果评定标准分为痊愈、显效、有效、无效。痊愈：患者基础体征变化。病症表现基本消失，相关指标恢复正常，Kupperman 评分降低＞90%；显效：体征、症状明显改善，Kupperman 评分降低70%～90%；有效：激素水平改善，评分下降≥30%且＜70%；无效：患者体征病症没有明显改善、且呈现恶化趋向评分降低幅度＜30%。总有效=痊愈+显效+有效。（2）比较两组血清激素水平。治疗前后检测患者激素水平，于月经后5 d 空腹12 h 之后抽取静脉血10 mL，3 000 r/min 离心分离血清，置于-20 ℃冰箱中，至样本集中后，采用酶联免疫法检测血清促卵泡生成素（FSH）、雌二醇（E2），采用化学发光免疫检测法检测促黄体生成素（LH）水平[6]。（3）比较两组焦虑程度。记录治疗前后汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分，分为躯体性（7～13 项）、精神性（1～6 和14 项）2 类。采用5 级评分法，从无症状到极重分别计为0～4 分。总分≥29 分为严重焦虑，≥21 分为明显焦虑，≥14 分为肯定有焦虑，≥7 分为可能有焦虑，＜7 分为无焦虑症状。（4）比较两组生活质量。采用围绝经期综合征生活质量表（MENQOL）评分，包括血管舒缩症状、社会心理症状、躯体症状、生殖内分泌症状4 个维度，共29 项，各维度均为0～6 分，总分0～174 分，分数越高表明症状越严重、生活质量越差。（5）比较两组神经递质水平。应用酶联免疫吸附法检测，包括5-羟色胺（5-HT），β-内啡肽（β-EP），去甲肾上腺素（NE）水平。

1.4 统计学处理 采用SPSS 26.0 软件对所得数据进行统计分析，性别、临床疗效等计数资料用率（%）表示，比较采用χ2检验；年龄、病程、血清激素水平、HAMA 评分等计量资料以（）表示，比较采用t检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组年龄46～55 岁，平均（51.62±4.13）岁，病程6～32 个月，平均（24.73±2.86）个月；Kupperman 评分18～37 分，平均（26.12±3.28）分。观察组年龄47～54 岁，平均（51.37±4.27）岁，病 程5～33 个 月，平 均（24.79±2.87）个月；Kupperman 评分19～36 分，平均（26.58±3.15）分。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 与对照组（77.14%）相比，观察组治疗总有效率（94.29%）较高（χ2=4.200，P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.3 两组E2、FSH、LH 水平比较 治疗前，两组E2、FSH、LH 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组LH、FSH 均低于对照组，E2高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组E2、FSH、LH水平比较（）

表2 两组E2、FSH、LH水平比较（）

2.4 两组HAMA 评分比较 治疗前，两组HAMA评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组HAMA 评分低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组HAMA评分比较[分，（）]

表3 两组HAMA评分比较[分，（）]

2.5 两组MENQOL 评分比较 两组治疗前MENQOL 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组MENQOL 评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组MENQOL评分比较[分，（）]

表4 两组MENQOL评分比较[分，（）]

2.6 两组神经递质水平比较 治疗前，两组5-HT、β-EP、NE 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组5-HT、β-EP 水平均高于对照组，NE 水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组神经递质水平比较[ng/L，（）]

表5 两组神经递质水平比较[ng/L，（）]

3 讨论

围绝经期是女性重要生理阶段，绝经前后卵巢功能衰退，雌激素水平下降，引起下丘脑-垂体-性腺轴功能失调，进而影响植物神经中枢和它支配的各脏器功能，导致植物神经功能紊乱，出现精神心理障碍症状[7]。围绝经期综合征特征性表现为生理、心理改变，大多数患者伴神经衰弱症状、情绪波动，严重影响女性生活质量[8]。围绝经期综合征患者焦虑障碍发生率高于其他年龄段女性，焦虑障碍发病机制和雌激素水平下降与神经递质分泌、释放、降解异常有关[9]。

本研究结果显示，治疗后，观察组5-HT、β-EP 水平均高于对照组，NE 水平低于对照组（P＜0.05），提示雌孕激素替代疗法联合阿普唑仑片可调节神经递质水平。分析原因为：雌孕激素替代疗法联合阿普唑仑片可通过调节神经-内分泌紊乱状态，调节自由基代谢，维持机体内环境相对稳定，延缓衰老[6]。下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱为围绝经期综合征主要发病因素，会引起FSH、LH 水平升高，还会导致下丘脑单胺类神经递质分泌失调，其中5-HT、NE 为中枢神经系统中神经精神行为调节因子[10]。围绝经期雌激素和孕激素合成、分泌紊乱，影响大脑递质和受体进而导致5-HT、β-EP降低，伴发焦虑障碍[11]。围绝经期妇女卵巢功能衰退，雌激素水平下降，引起NE 等中枢神经系统神经递质浓度增加，导致神经精神症状和植物神经功能失调症状的出现[12]。另外，观察组生活质量评分低于对照组；与对照组（77.14%）相比，观察组治疗总有效率（94.29%）较高（P＜0.05），提示雌孕激素替代疗法联合阿普唑仑片治疗围绝经期综合征伴焦虑障碍效果显著，可改善患者生活质量。围绝经期综合征患者出现卵巢功能弱化现象，雌激素分泌异常，加速骨质丢失，适当予以外源性激素补充，可缓解围绝经期综合征症状、调理内分泌紊乱、恢复血脂代谢功能、强化心血管功能、预防骨质疏松等[13-14]。雌孕激素替代疗法为围绝经期综合征主要治疗方式，广泛应用于临床，长期行雌孕激素药物注射或针对性激素补充，只可在短期内改善症状，引发激素病理性波动，导致癌变，所以通常采用小剂量雌孕激素治疗[15-16]。

本研究结果显示，治疗后两组患者FSH、LH水平均降低，E2水平升高；且观察组LH、FSH 均低于对照组，E2高于对照组（P＜0.05），提示雌孕激素替代疗法联合阿普唑仑片治疗可调节围绝经期综合征患者激素水平。E2可调节患者生殖器性功能，LH 可促进卵巢分泌雌激素，FSH 可加速成熟卵泡生长[17]。围绝经期综合征患者出现卵巢功能弱化现象，导致FSH、LH、E2等性激素分泌紊乱，予以适当外源性激素补充（戊酸雌二醇、地屈孕酮替代治疗），可有效调节内分泌功能，改善激素异常，保持正常生理状态[18]。

通过此次研究可知，两组患者治疗后焦虑评分均较低，且观察组评分低于对照组（P＜0.05），提示雌孕激素替代疗法联合阿普唑仑片治疗可减轻围绝经期综合征患者焦虑程度。围绝经期女性中枢神经调节紊乱发病因素有生理、激素异常、卵巢功能衰退等，长期心理压力过大，致使代谢失调、植物神经紊乱。阿普唑仑直接作用于中枢神经系统，刺激γ-氨基丁酸（GABA）与GABA 受体结合，致使氯离子通道开放、细胞超极化，GABA 还能有效调节患者神经元，抑制神经突触活动，从而使神经元兴奋度下调，减轻负面情绪，还可有效降压[19-20]。

综上所述，雌孕激素替代疗法联合阿普唑仑片治疗围绝经期综合征伴焦虑障碍患者可提高效果，维持激素水平，改善神经递质水平，提高生活质量，减轻焦虑程度，具有较高临床应用价值。